《Dialogues in Clinical Neuroscience》：Current potential biomarkers for Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease and amyotrophic lateral sclerosis: review of literature
编辑推荐：
本综述系统梳理了阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）这三种常见神经退行性疾病（NDs）在诊断、进展、预后及治疗方面的潜在生物标志物研究进展。重点涵盖了脑脊液（CSF）中的核心标志物（如Aβ、tau、α-突触核蛋白（α-Syn）、TDP-43）、血液中的新型分子（如神经丝轻链（NF-L）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、微小RNA（miRNAs）），以及神经影像学（如PET、MRI）和新兴非侵入性指标（如唾液、泪液、视网膜成像）。文章指出，开发高特异性、高敏感性的生物标志物对于实现早期精准诊断、监测疾病进程及评估治疗效果至关重要，是多学科交叉研究的热点方向。
阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症的当前潜在生物标志物：文献综述
摘要
阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）是几种常见的神经退行性疾病。目前，缺乏有效的诊断、进展、预后和治疗生物标志物。寻找相关的可靠生物标志物是迫切需求。
引言
随着全球人口老龄化，神经退行性疾病（NDs）的患病率逐年上升，带来了巨大的社会经济负担。AD、PD和ALS作为其中的代表，其共同病理特征包括错误折叠蛋白的沉积（如Aβ、tau、α-突触核蛋白、TDP-43）、神经炎症、氧化应激等。早期和准确诊断对于优化症状治疗、招募患者进行临床试验以及促进疾病修饰疗法的开发至关重要。本综述旨在总结AD、PD和ALS当前潜在的诊断、进展、预后和治疗生物标志物，特别是诊断生物标志物，为探索相关生物标志物、改善早期准确诊断、准确评估疾病进展和预后以及客观评价药物疗效提供线索。
阿尔茨海默病
AD的病理生理学
AD的核心病理特征是β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和tau蛋白神经原纤维缠结的积累。Aβ源自淀粉样前体蛋白（APP）的加工处理，其中Aβ1-42被认为是高度神经毒性的物种。根据淀粉样蛋白级联假说，Aβ病理学被认为启动了下游级联反应，驱动AD中tau神经原纤维缠结的形成和进行性神经变性。tau是一种微管相关蛋白，其过度磷酸化会导致缠结形成。MAPT基因突变与包括AD在内的多种tau蛋白病相关。
AD的CSF生物标志物
脑脊液（CSF）中的生物标志物是AD诊断的核心。几丁质酶样蛋白3（Chi3l1/YKL-40）是一种关键的炎症生物标志物，主要在脑内的星形胶质细胞和小胶质细胞中表达。CSF中YKL-40水平升高与AD的神经炎症和神经变性相关，并与T-tau、P-tau以及神经影像学参数（如皮质厚度）相关。然而，YKL-40在区分典型和非典型AD表型方面的可靠性有限。核心CSF生物标志物Aβ1-42、总tau（T-tau）和磷酸化tau（P-tau）的组合（即A/T/N框架）是AD诊断和分期的基石。
AD的血液生物标志物
血液生物标志物因其易于获取而备受关注。神经 pentraxin 2（NPTX2）通过与补体蛋白C1q相互作用，抑制补体介导的神经元损伤，在AD中可能具有保护作用。微小RNA（miRNAs）如miR-132-3p、miR-29家族等，通过调节APP加工、tau磷酸化、炎症和突触功能等途径参与AD发病机制，是有前景的新型诊断标志物。神经丝轻链（NF-L）是轴突损伤的标志物，在AD患者血浆和CSF中均升高，并能预测症状前阶段的变化。胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是反应性星形胶质细胞增生的标志物，血浆GFAP在Aβ积累早期即升高，且与脑内Aβ负荷密切相关。
AD的影像学生物标志物
神经影像学技术提供了AD脑结构和新陈代谢变化的直接证据。磁共振成像（MRI）可显示脑萎缩，特别是海马和内嗅皮层的萎缩。正电子发射断层扫描（PET）使用特定示踪剂可视化脑内Aβ沉积（淀粉样蛋白PET）和tau缠结（Tau PET）。氟脱氧葡萄糖PET（FDG-PET）可检测脑葡萄糖代谢减低，反映神经变性。视网膜作为中枢神经系统的延伸，也显示出AD相关的病理变化，如视网膜神经纤维层（RNFL）变薄和Aβ沉积，光学相干断层扫描（OCT）等视网膜成像技术具有非侵入性诊断潜力。
AD的新兴生物标志物
非侵入性生物标志物的探索扩展到唾液、泪液和尿液等。唾液中的乳铁蛋白和乙酰胆碱酯酶活性在AD患者中降低。泪液中可检测到T-tau、Aβ42和miRNAs。尿液中的8-羟基-2‘-脱氧鸟苷（8-OHdG）是氧化应激的标志物。这些来源的生物标志物为纵向监测提供了便利，但其临床效用仍需进一步验证。
帕金森病
PD的病理生理学
PD的主要病理特征是黑质多巴胺能神经元的进行性丢失以及α-突触核蛋白（α-Syn）聚集形成路易体。α-Syn的病理形式包括寡聚体（o-αSyn）和磷酸化α-Syn（p-αSyn）。非运动症状常早于运动症状出现。
PD的CSF和血液生物标志物
CSF中总α-Syn（t-αSyn）水平降低，而o-αSyn和p-αSyn水平升高，具有诊断价值。DJ-1（PARK7）基因突变与早发性PD相关，DJ-1蛋白具有抗氧化和分子伴侣等功能，其缺失会导致糖化应激和α-Syn积累。葡萄糖脑苷脂酶（GBA）基因突变是PD最常见的遗传风险因素，CSF中GBA酶活性降低可作为诊断标志物。神经丝轻链（NF-L）在PD中也能反映疾病严重程度和进展。血液中的氧化应激标志物（如8-OHdG）和炎症因子也显示出变化。
PD的影像学生物标志物
多巴胺能PET/SPECT成像可在临床前和前驱期检测到多巴胺系统功能异常，是重要的早期诊断工具。非多巴胺能成像（如5-羟色胺能、胆碱能系统）有助于理解非运动症状。弥散MRI可定量评估黑质自由水含量，其增加是PD进展的敏感标志。神经黑色素敏感MRI可显示黑质中神经黑色素信号的减少，用于早期诊断和进展监测。铁敏感MRI（如R2*）可评估脑铁沉积。
PD的新兴生物标志物
特发性快速眼动睡眠行为障碍（iRBD）是PD的前驱标志。自动语音分析可作为评估PD进展和治疗效果的生物标志物。数字健康技术（如可穿戴设备）通过监测步态、手指敲击速度等指标，为疾病评估提供了新方法。
肌萎缩侧索硬化症
ALS的病理生理学
ALS的特征是上下运动神经元的选择性退化，导致进行性肌肉无力和萎缩。大多数病例为散发性（sALS），约5-10%为家族性（fALS）。病理核心是TAR DNA结合蛋白43 kDa（TDP-43）的细胞质聚集和核缺失，见于约97%的ALS患者。其他重要致病基因包括超氧化物歧化酶1（SOD1）和染色体9开放阅读框72（C9orf72）的六核苷酸重复扩增。
ALS的遗传生物标志物
TDP-43是ALS的核心生物标志物，其病理形式在CSF和外周血中均有检测潜力。SOD1基因突变是fALS的重要原因，其错误折叠聚集体可在细胞外囊泡（EVs）中检测到。C9orf72重复扩增可通过基因检测识别。非编码RNA，特别是miRNAs（如miR-206, miR-338-3p, miR-218），在ALS患者的CSF和血清中表达失调，与运动神经元存活和疾病进展相关。
ALS的神经丝蛋白生物标志物
神经丝蛋白是研究最广泛的ALS生物标志物。CSF和血液中的神经丝轻链（NF-L）和磷酸化神经丝重链（pNF-H）水平显著升高，诊断敏感性和特异性超过80%。NF-L水平与疾病进展速度和生存时间相关，是强大的预后预测指标。pNF-H在区分ALS与其他类似疾病方面可能更具特异性。
ALS的炎症生物标志物
神经炎症在ALS中扮演重要角色。血液中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、IL-8等炎症因子水平升高。尿新蝶呤（neopterin）作为免疫激活的系统性标志物，其水平与ALS功能评分量表（ALSFRS-R）评分相关，可指示疾病严重程度。C反应蛋白（CRP）水平与疾病进展速度相关。
ALS的其他生物标志物
胱抑素C（Cystatin C）具有神经保护作用。运甲状腺素蛋白（Transthyretin, TTR）在ALS患者CSF和血浆中水平下降。碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）和分泌性磷蛋白1（SPP-1/骨桥蛋白）水平与病程和生存时间相关。血清尿酸（UA）水平与ALS死亡风险呈负相关。CSF中的几丁质酶1（CHIT1）水平升高，反映了小胶质细胞/巨噬细胞的激活。
ALS的新兴生物标志物
神经元来源的外泌体中的脂质成分（如双单酰基甘油磷酸酯BMP、鞘脂）和ncRNAs是新兴的诊断线索。可穿戴设备与MRI结合的多模态方法可进行更稳健的预后评估。整合基因组学、蛋白质组学和临床参数的机器学习模型有助于开发精确的诊断和预后模型。肠道微生物组组成改变（如厚壁菌门减少、拟杆菌属增加）与ALS相关。代谢激素（如胰岛素、胰淀素）与ALS的进展和功能状态相关。
AD、PD和ALS生物标志物的共同特征
这些疾病的生物标志物通常具有临床前可检测性（如AD中的Aβ、PD中的肠道菌群、ALS中的miR-206）。随着疾病进展，生物标志物水平动态变化（如ALS的NF-L、AD的Aβ/tau、PD的多巴胺转运体PET）。它们反映了广泛的全身性病理生理过程，包括免疫/炎症失调（如细胞因子）、氧化应激和代谢紊乱。错误折叠蛋白（Aβ、tau、α-Syn、TDP-43）和神经炎症是共同机制。肠-脑轴、视网膜等跨系统相互作用也提供了生物标志物来源。
新型治疗方法
目前AD的治疗主要依赖乙酰胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂对症治疗。神经保护蛋白NF-α1/CPE是一个有前景的治疗靶点。雌激素替代疗法对绝经后女性AD和PD患者显示出 modest 益处。PD的治疗以多巴胺替代为主，电针（EA）作为辅助疗法受到关注，非载体纳米胶囊为多巴胺和催化剂（如过氧化氢酶）的协同递送提供了新策略。益生菌疗法可改善PD患者的肠道功能。ALS的治疗药物包括利鲁唑（抑制谷氨酸）、依达拉奉（抗氧化）、托夫森（靶向SOD1 mRNA）等。基因疗法（如反义寡核苷酸、CRISPR）、干细胞移植和针对神经炎症的疗法（如大麻素）是未来的研究方向。
总结与展望
AD、PD和ALS的诊断目前主要依靠临床评估，辅以神经生理学和神经影像学检查。由于这些疾病机制的复杂性，尚无单一生物标志物能达到100%的特异性和敏感性。然而，创新诊断工具和技术的不断进步有望推动这些疾病临床实践和研究的根本性改善和重大突破。可靠的生物标志物对于早期诊断、进展评估、预后判断、治疗策略优化、支持性护理以及临床试验患者筛选都至关重要。开发用于AD、PD和ALS的稳健生物标志物仍然是神经病学领域一个关键未满足的需求，对改善患者预后和推进治疗发现具有直接意义。
