《ASN Neuro》：Disrupted Vitamin D Signaling and Metabolism in Neurodevelopmental and Neurodegenerative Disorders
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本综述系统探讨了维生素D（VitD）在中枢神经系统中的作用及其与多种神经发育和退行性疾病的关联。文章详细阐述了VitD的合成代谢、基因组与非基因组作用机制，并重点分析了其在阿尔茨海默病（AD）、Rett综合征、癫痫、多发性硬化（MS）和帕金森病（PD）等疾病中的潜在病理角色和治疗前景，指出个体对VitD补充的反应差异可能源于其代谢通路、信号传导或反馈稳态的破坏，为个性化治疗提供了新的视角。
维生素D是一种具有广泛生理功能的甾体类激素，其对中枢神经系统的多效性作用日益受到关注。维生素D缺乏已被证实与多种神经发育性和神经退行性疾病的发生或进展存在关联，然而，维生素D补充疗法作为预防或治疗手段，其效果却因人而异，呈现出不一致性。这背后可能涉及维生素D代谢通路、信号传导及反馈稳态的复杂紊乱。
维生素D的合成与代谢
维生素D主要包括胆钙化醇（VitD3）和麦角钙化醇（VitD2）两种形式。人体内90%的维生素D通过皮肤中的7-脱氢胆固醇（7-DHC）经紫外线B（UVB）辐射合成，其余部分则从膳食中获取。无论是内源性合成还是外源性摄入的维生素D，均需经过一系列羟化反应才能转化为具有生物活性的形式。首先，在肝脏中，由细胞色素P450家族成员CYP2R1或CYP27A1催化，生成25-羟基维生素D（25(OH)D，即骨化二醇），这是衡量体内维生素D营养状况的主要指标。随后，骨化二醇在肾脏中由CYP27B1进行1α-羟化，形成具有生物活性的1,25-二羟基维生素D（1,25(OH)2D，即骨化三醇）。而CYP24A1则负责将骨化二醇和骨化三醇催化为无活性的代谢产物，从而精确调控体内活性维生素D的水平。这一代谢过程受到甲状旁腺激素（PTH）和血钙水平的严格反馈调节。
维生素D的作用机制
维生素D主要通过基因组和非基因组两种途径发挥其生物学效应。在基因组途径中，骨化三醇与细胞核内的维生素D受体（VDR）结合，VDR再与视黄醇X受体（RXR）形成异源二聚体，随后该复合物转运至细胞核，识别并结合靶基因启动子区域的维生素D反应元件（VDRE），从而调控大量基因的转录。在非基因组途径中，维生素D通过与膜受体PDIA3结合，快速激活磷脂酶A2（PLA2）、蛋白激酶A（PKA）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）等信号通路，并引起细胞内钙离子（Ca2+）内流，介导快速的细胞反应。
维生素D及其代谢产物能够通过被动扩散或借助Megalin/Cubulin受体介导的转运穿过血脑屏障。值得注意的是，大脑中同样表达CYP27A1、CYP27B1等代谢酶，提示中枢神经系统具备局部合成活性维生素D的能力，这凸显了维生素D对脑功能的重要作用及其在作用位点的精细调控。
维生素D在大脑发育中的作用
维生素D是大脑发育的关键调节因子。胎儿期的维生素D完全依赖母体供给。临床研究表明，妊娠期母亲维生素D缺乏与后代语言障碍、注意力缺陷/多动障碍（ADHD）风险增加以及自闭症风险变化相关。动物实验进一步证实，孕期维生素D缺乏会导致子代大脑形态异常，如侧脑室扩大、皮层变薄，并影响神经细胞的增殖、凋亡以及突触可塑性。体外实验也发现，维生素D能够抑制胚胎海马祖细胞的增殖，同时促进神经元突起的生长和神经生长因子（NGF）的产生。
维生素D与阿尔茨海默病（AD）
大量流行病学研究表明，维生素D缺乏是阿尔茨海默病的风险因素之一。较低的血清25(OH)D水平与轻度认知障碍老年患者的嗅觉和海马区体积减小以及Aβ相关神经变性加剧有关。补充维生素D（如每日800 IU）被发现在老年AD患者中能增强认知功能并降低Aβ生物标志物。在AD转基因小鼠模型中，骨化三醇治疗能减少可溶性和不可溶性Aβ水平，并改善海马依赖性记忆。
然而，维生素D在AD中的作用并非全然有益。研究发现，AD患者和模型小鼠大脑中的VDR表达上调，且与自噬体、Aβ斑块和反应性胶质增生共存。更令人警惕的是，在APP/PS1 AD模型小鼠中，过量补充维生素D3反而会加剧Aβ斑块沉积、增加海马自噬和变性，并导致认知功能衰退加速。这表明维生素D补充可能存在一个“最佳窗口期”，过量反而有害，也提示AD本身可能导致维生素D代谢紊乱，使得其缺乏既是因也是果。
维生素D与Rett综合征（RTT）
Rett综合征是一种由MECP2基因突变引起的X连锁神经发育障碍。临床观察发现，RTT患者普遍存在维生素D缺乏和骨矿物质密度（BMD）降低。Mecp2缺陷小鼠也表现出血清骨化二醇水平降低和维生素D结合蛋白（VDBP）水平变化，提示维生素D合成和信号传导紊乱。重要的是，维生素D补充在RTT模型中显示出治疗潜力：体外添加骨化三醇可挽救Mecp2敲低神经元的突触生长缺陷；在体内，膳食补充维生素D能改善Mecp2突变小鼠皮层神经元的树突复杂性、胞体大小和脊柱密度，延长雄性突变小鼠的寿命，并适度改善雌性小鼠的焦虑样行为和运动缺陷。
有趣的是，即使在遗传背景一致的小鼠中，个体对维生素D补充的反应也存在显著差异。部分Mecp2杂合子小鼠在补充维生素D后血清水平仍显不足，而其行为改善程度与血清维生素D水平呈U型相关，即严重缺乏和充足补充的小鼠表现较好，而水平不足者表现最差。机制上，Mecp2突变可能导致维生素D代谢稳态破坏，如肝脏CYP27A1表达下调，而肾脏对饮食中维生素D水平变化的反应（如CYP27B1上调、CYP24A1下调趋势）可能是一种代偿机制。维生素D的改善作用可能部分通过抑制核因子κB（NF-κB）炎症通路实现。
维生素D与癫痫
超过80%的癫痫患者存在维生素D缺乏。研究表明，较高的维生素D水平与癫痫发作频率降低40%相关，补充维生素D能改善患者的发作控制。癫痫发作存在季节性波动，冬季高发，夏季低发，这与体内维生素D水平的季节性变化相符。动物实验证实，静脉或皮下注射骨化三醇能快速（30-40分钟内）提高大鼠或小鼠的癫痫发作阈值，减少强直-阵挛发作持续时间和死亡率，这种快速起效暗示了非基因组机制的可能。同时，VDR基因敲除小鼠对致痫剂更敏感，表明VDR介导的基因组途径也参与其中。值得注意的是，某些抗癫痫药物（如丙戊酸钠）会诱导CYP24A1表达，加速维生素D的分解代谢，这可能是导致患者维生素D缺乏的原因之一，也提示在接受此类药物治疗时补充维生素D的必要性。
维生素D与多发性硬化（MS）
维生素D缺乏是MS最明确的环境风险因素之一。MS患者普遍存在维生素D缺乏和骨密度降低。疾病活动度和复发风险呈现季节性变化，冬季高、夏季低，且与紫外线暴露和纬度密切相关。出生月份也与MS风险相关，北半球5月出生者风险较高，11月出生者风险较低，这可能与孕期母亲维生素D水平的季节性波动有关。流行病学调查发现，较高的维生素D摄入量（尤其是补充剂）与较低的MS风险相关。
在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE，MS的动物模型）中，维生素D补充显示出抗炎、抗氧化和神经保护作用。它能减少髓鞘丢失、抑制小胶质细胞活化、促进髓鞘再生、减少神经元凋亡。这些效应存在性别差异，雄性大鼠可能因其基础抗氧化能力较弱而获益更显著。维生素D的这些作用与其上调核因子E2相关因子2（Nrf2）等抗氧化通路以及抑制NF-κB等炎症通路有关。遗传学研究也发现，VDR、CYP27B1、CYP2R1等维生素D代谢相关基因的多态性与MS易感性和对补充治疗的反应性相关。
维生素D与帕金森病（PD）
维生素D缺乏也是PD的一个风险因素，且低水平与冻结步态、姿势不稳等症状加重相关。临床 trials 显示，补充维生素D（如每5天5000 IU，持续3个月；或每日1200 IU，持续12个月）可改善PD患者的运动症状和总体疾病严重程度，并可能延缓疾病进展。在PD模型小鼠中，维生素D给药能减少胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达、抑制小胶质细胞活化和促炎标志物，表明其神经保护作用与抗神经炎症有关。PD患者中维生素D水平的降低不能完全用日照差异解释，提示可能存在代谢障碍。VDR基因的多态性（如FokI C等位基因）也与PD风险相关，进一步支持维生素D信号传导紊乱参与PD病理。
维生素D代谢稳态紊乱与个体化反应
综观上述疾病，一个共同主题是维生素D代谢或稳态可能发生紊乱，这包括代谢酶（如CYP27A1， CYP27B1， CYP24A1， CYP2R1）、载体（VDBP）或受体（VDR）的表达改变或基因多态性。这些紊乱可能导致个体对维生素D补充产生差异化的反应，即存在所谓的“维生素D反应指数”。此外，维生素D代谢与炎症和胆固醇合成通路密切相关。维生素D（骨化三醇）能抑制NF-κB通路，而NF-κB反过来可抑制CYP27B1并调节胆固醇稳态关键调控因子SREBP2的表达。维生素D和胆固醇共享7-脱氢胆固醇这一前体，因此胆固醇代谢紊乱也可能影响维生素D的合成。在RTT、癫痫等疾病中已观察到脂质代谢异常，这增加了代谢交互作用影响维生素D功能的复杂性。
展望
全球有超过十亿人受维生素D缺乏影响，且维生素D状态存在种族/民族差异。未来研究需考虑个体化的维生素D补充策略。深入了解维生素D缺乏在神经系统疾病中的根本原因、明确维生素D的作用机制、以及识别能够预测治疗反应的生物标志物（如维生素D代谢物水平、VDBP、相关基因多态性、维生素D应答基因的表达和表观遗传标记），对于评估其在不同神经系统疾病中的治疗潜力、实现精准干预至关重要。维生素D生物学的高度复杂性决定了其补充疗法并非“一刀切”，而是需要基于个体代谢和反应特征的个性化方案。
