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本综述系统阐述了α-突触核蛋白（α-Syn）在脑缺血病理生理中的双重角色，既参与神经炎症、线粒体损伤、氧化应激等多重致病通路，又展现潜在神经保护作用。文章深入探讨了α-Syn的表达调控、聚集机制及作为治疗靶点（如microRNA、PLK2抑制剂）的应用前景，为开发缺血性脑损伤新疗法提供了重要理论依据。
Alpha-Synuclein的结构与生理功能
α-突触核蛋白（α-Syn）是一种由140个氨基酸组成、分子量为19 kDa的小分子胞质蛋白，由位于4号染色体上的SNCA基因编码。其结构包含三个关键区域：带正电荷的N端脂质结合域、中央疏水NAC域以及酸性C端域。在成年哺乳动物中枢神经系统中，α-Syn主要富集于突触前末端，约占脑内可溶性蛋白的1%，并以单体形式存在于细胞质中。生理状态下，α-Syn参与突触囊泡循环的多个环节，包括囊泡簇集、动员及内吞等过程，对维持神经递质释放和突触稳态具有关键作用。此外，α-Syn通过其甲硫氨酸残基与氢过氧化物反应，发挥抗氧化功能，减少脂质过氧化损伤。值得注意的是，α-Syn可在氧化应激或家族性突变驱动下发生核转位，并通过与组蛋白或DNA相互作用影响转录活性。
α-Syn在脑缺血中的病理生理作用
脑缺血触发一系列转录及翻译后修饰事件，促使α-Syn向致病形式转化。缺血应激可上调SNCA表达，并促进α-Syn向细胞核转运；同时，Polo样激酶（PLKs）等激酶激活导致α-Syn第129位丝氨酸磷酸化（pS129），该修饰与蛋白质错误折叠和聚集密切相关。其他修饰如硝基化和截断化进一步破坏α-Syn稳定性，促进寡聚体形成。
这些寡聚体通过多种机制加剧神经损伤：
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线粒体功能障碍：α-Syn寡聚体在线粒体内积累，抑制复合物I依赖性呼吸链功能，增加活性氧（ROS）生成，并诱导线粒体膜通透性转换孔开放，最终导致细胞死亡。
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神经炎症：细胞外α-Syn沉积激活小胶质细胞，通过TLR4/NF-κB和MAPK信号通路促进促炎细胞因子释放，放大炎症反应。
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脂质过氧化：α-Synβ-片层寡聚体与氧化脂质膜相互作用，形成孔状结构破坏钙稳态，并激活铁死亡通路。
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突触功能紊乱：过量α-Syn耗竭突触前蛋白，干扰囊泡回收与神经递质释放，引起突触功能障碍。
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钙稳态失调与自噬受损：α-Syn聚集与钙信号异常形成恶性循环，同时抑制自噬体成熟，阻碍异常蛋白清除。
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Tau蛋白过度磷酸化：缺血通过GSK-3β激酶促进Tau蛋白磷酸化，而α-Syn缺失可抑制此过程，提示二者在缺血后神经损伤中存在协同作用。
α-Syn的神经保护潜力
尽管α-Syn的病理作用突出，研究也揭示其保护性功能。在缺血早期，α-Syn表达下降可能加剧神经毒性，其通过PI3K/Akt通路调控Bcl-2表达，促进神经元存活。此外，α-Syn在嗅球球旁神经元（JGNs）中调节Sox2表达，影响神经元成熟过程，缺失α-Syn则导致成熟标志物表达异常。这些发现说明α-Syn在脑缺血中具有双向调节作用。
关键调控因子
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Pep-1-SOD1：融合蛋白Pep-1-SOD1能穿透细胞并减少海马区α-Syn积累，尤其在老年个体中效果显著。
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高血糖：慢性高血糖促进α-Syn聚集，加重脑缺血后神经功能缺损和梗死体积。
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Polo样激酶2（PLK2）：PLK2缺失小鼠在缺血后梗死体积减小、神经功能恢复改善，表明靶向PLK2可能抑制pS129α-Syn的致病效应。
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microRNAs：miR-7和miR-153通过结合α-Syn mRNA的3'非翻译区抑制其翻译，并促进自噬降解α-Syn聚集体。
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PINK1：PINK1缺失导致α-Syn表达上升，并减轻缺血后细胞凋亡，提示PINK1与α-Syn在缺血损伤中存在负反馈调控。
表达水平变化与治疗前景
动物实验表明，缺血后α-Syn表达先升高后降低，其磷酸化、寡聚化及核转位显著增加。临床研究发现脑缺血患者红细胞中寡聚体α-Syn水平升高，提示其作为诊断生物标志物的潜力。针对α-Syn的治疗策略包括：
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药物干预：头孢曲松可抑制α-Syn聚合；替米沙坦和丙泊酚分别通过减轻氧化应激和调节mTOR信号通路减少α-Syn积累；氯胺酮通过结合SNCA抑制蛋白形成。
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基因调控：siRNA或microRNA（如miR-7a-5p）敲低α-Syn表达，或利用环状RNA CDR1as上调miR-7，均可缩小梗死面积并改善神经功能。
展望
当前研究主要基于动物模型，α-Syn的双重角色机制尚未完全阐明。未来需开展人类纵向研究，结合多组学技术解析α-Syn调控网络，并推动靶向疗法进入临床验证阶段。通过系统生物学视角整合遗传、表观遗传及环境因素，将深化对α-Syn在脑缺血中复杂功能的理解，为卒中治疗提供新思路。
