《Emerging Microbes & Infections》：Dengue and aging: challenges and opportunities in prevention and care. A narrative review
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本综述系统探讨了老龄化背景下登革热感染的流行病学特征、免疫机制及临床管理策略。文章指出老年患者因免疫衰老（immunosenescence）和炎症老化（inflammaging）更易出现重症登革热，详细分析了抗体依赖增强作用（ADE）、细胞因子风暴等关键病理机制，并针对抗血栓药物管理、液体复苏等临床难点提出个体化方案。同时评述了JNJ-A07等新型抗病毒药物、单克隆抗体及Qdenga?疫苗在老年人群中的应用前景，为应对老龄化社会登革热防控挑战提供重要参考。
摘要
登革热感染是全球性健康问题，其发病率和疾病负担自2024年以来显著增加。流行病学趋势显示患者中位年龄已上升至65岁以上。老年人群因免疫功能下降和共病状态，面临重症风险增高、住院时间延长、医疗相关感染和死亡率上升等问题。抗体依赖增强作用（ADE）、细胞因子失调和内皮功能障碍加剧疾病严重程度。目前缺乏特异性预后标志物和抗病毒药物，临床管理需考虑年龄特异性因素。随着全球人口老龄化，登革热成为紧迫的临床挑战，亟需制定针对老年患者的诊断、治疗和预防指南。
1. 引言
登革热是传播最快的蚊媒病毒性疾病，每年感染人数超过3.9亿。登革病毒（DENV）为黄病毒科正黄病毒属的单链RNA病毒，有4种血清型（DENV-1~4），主要通过埃及伊蚊传播。近年来，中低收入地区的人口结构变化导致登革热患者中位年龄上升。年龄相关的免疫系统衰退和共病状态使老年人更易出现重症感染。本文旨在探讨老年登革热患者的疾病特征，分析年龄相关免疫功能障碍对临床结局的影响。
2. 搜索策略与选择标准
文献检索截至2025年5月31日，使用PubMed、Scopus和Embase数据库，关键词包括"登革热"与老年相关术语。纳入标准为针对65岁以上人群的重症登革热研究，排除病例报告、无全文或2000年前的文献。
3. 老年登革热感染的临床证据
世界卫生组织（WHO）将登革热分为伴或不伴预警指标的登革热和重症登革热。老年患者常表现为非典型症状：发热、皮疹和骨痛较少见，而菌血症、消化道出血、肾衰竭和胸腔积液更常见。这导致WHO诊断标准敏感性降低，延误诊断。除新加坡一项研究外，多数文献表明老年患者重症风险、住院时间和死亡率显著增高。年龄、糖尿病和高血压是重症危险因素，高龄人群更易出现多器官功能衰竭和凝血障碍。
4. 免疫反应与疾病严重程度的潜在生物标志物
初次DENV感染通过激活初始B细胞产生中和抗体和记忆B细胞。异型二次感染时，交叉反应性非中和抗体通过FcγR受体介导病毒进入（外在ADE），并抑制TLR-3/7表达，上调IL-10，形成Th2免疫偏移。同时CD8+T细胞功能失调引发细胞因子风暴（IL-1β、TNF-α、IL-6等），其中TNF-α参与血小板减少，IL-17导致肾损伤。
老年人免疫衰老表现为IL-6、TNF-α等炎症因子升高，吞噬功能和模式识别受体信号减弱。T细胞端粒缩短和衰老表型表达加剧炎症反应。"免疫传记"概念强调个体一生中免疫刺激的累积差异影响老年期感染应答。训练免疫的失调也参与年龄相关免疫衰退。炎症老化生物标志物如CXCL5、sST2等在重症登革热中升高，提示与不良结局相关。免疫衰老还可增强病毒受体DC-SIGN表达，IL-10虽具抗炎作用但可能促进病毒进入。年龄相关的内皮细胞衰老加剧登革热相关的血浆渗漏。
5. 老年登革热患者的临床管理
5.1 普通人群管理
WHO指南强调预警指标评估和关键实验室监测（血细胞比容、血小板）。无预警指标者避免经验性静脉补液，低血压患者需精细液体治疗。无活动性出血时不建议预防性血小板输注，禁用非甾体抗炎药和皮质类固醇。
5.2 老年人群管理
养老院等场所需建立主动监测协议。住院期间需停用利尿剂和降压药以防低血压，注意口服降糖药引发的酮症酸中毒风险。
5.2.1 液体管理
老年人心肾功能减退，过度补液易引发肺水肿或心衰。近50%的登革热休克为心源性，建议通过超声动态监测指导补液，必要时早期使用多巴酚丁胺。β受体阻滞剂可能掩盖代偿性心动过速，需谨慎使用。
5.2.2 抗血栓治疗管理
登革热通过骨髓抑制和血小板破坏导致血小板减少。抗血栓药物（阿司匹林、氯吡格雷、口服抗凝药等）需根据血栓/出血风险调整：
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高危血栓风险者（近期冠脉介入、机械瓣膜等）继续抗血小板治疗，华法林切换为肝素
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低危者血小板<30~50×103/μL时停用阿司匹林
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重症登革热立即停用所有抗血栓药物
回顾性研究显示个体化方案未增加心血管事件或出血风险，临床决策需综合评估。
6. 新视角
6.1 免疫调节剂
COVID-19中应用的托珠单抗、IL-1受体拮抗剂阿那白滞素、JAK抑制剂巴瑞替尼可能用于重症登革热。AnaDen试验（NCT05611710）正在越南进行阿那白滞素疗效验证。氯喹、洛伐他汀等 repositioned 药物在 preclinical 研究中显示抗病毒活性，但临床证据有限。
6.2 抗病毒药物
JNJ-A07及其类似物通过干扰NS4B-NS3相互作用抑制病毒复制，但2024年10月二期试验中止。AT-752对DENV-2/3有活性，但二期研究提前终止。
6.3 单克隆抗体/纳米抗体
单克隆抗体9C7和VIS513在早期临床试验中显示全血清型中和活性，且工程化改造降低ADE风险。纳米抗体（Nbs）因其小尺寸、高稳定性及靶向保守表位能力，可能提供跨血清型保护。
7. 登革热疫苗
目前获批的减毒活疫苗包括Dengvaxia?（CYD-TDV，用于6~45岁有感染史者）和Qdenga?（TAK003，用于≥6岁人群）。老年人群疫苗安全性和免疫原性数据缺乏，德国研究显示60~84岁人群不良反应发生率较低，但效力尚未评估。TV003/Butantan-DV?和TV005等单剂疫苗在三期研究中展现前景。
8. 结论
老年登革热发病率上升与重症率和死亡率增加相关。免疫衰老和炎症老化可能加剧疾病严重程度并影响疫苗应答。当前证据多来自东南亚队列，其他高流行区数据空白限制了全球认知。登革热防控体系需整合老年风险评估工具和靶向预防策略。疫苗在衰弱个体中的效力和安全性证据不足，亟需基于炎症老化、免疫衰老等生物标志物的多中心研究制定老年特异性指南。
