《Virulence》：Malassezia globosa lipidome: The dynamics of uptake and secreted lipids
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本文系统揭示了球形马拉色菌（Malassezia globosa）在体外培养条件下脂质代谢的动态特征，通过脂质组学分析发现该酵母通过三种差异化模式（持续消耗型/晚期摄取型/主动分泌型）调控脂质代谢。研究首次报道了磷酸肌醇神经酰胺（Cer-PI）等特征性脂质的分泌行为，证实了心磷脂（CL）和胆汁酸等脂质在维持线粒体功能及宿主定植中的关键作用，为阐释马拉色菌从皮肤共生菌向肠道、神经系统等异位定植的致病转化机制提供了新的代谢视角。
ABSTRACT
球形马拉色菌（Malassezia globosa）作为人类皮肤真菌组的关键成员，其脂质代谢特征与致病机制密切相关。本研究通过脂质组学技术分析该菌在改良Dixon（mDixon）培养基中两个生长阶段（72小时和90小时）上清液的脂质动态变化，揭示了87种脂质分子分属17个脂类家族的代谢规律。研究发现该菌通过三种差异化模式调控脂质代谢：持续消耗型（如固醇、胆汁酸、心磷脂等）、晚期摄取型（如磷脂酰胆碱PC、甘油三酯TG）以及主动分泌型（如磷酸肌醇神经酰胺Cer-PI、氧化磷脂等）。这些发现为阐明马拉色菌在皮肤屏障破坏、肠道定植及系统性疾病中的作用提供了新的代谢视角。
Introduction
马拉色菌属作为亲脂性酵母，其独特的脂质依赖性源于脂肪酸合成酶（FAS）的缺失，必须依赖宿主脂质维持生长。该菌通过分泌大量水解酶（如脂肪酶、磷脂酶等）降解皮脂获取营养，这种代谢特性与头皮屑、特应性湿疹等皮肤疾病密切相关。近年研究发现马拉色菌在结直肠癌（CRC）、克罗恩病（IBD）等慢性疾病中也存在潜在作用，其穿越皮肤-肠道-脑屏障的能力提示了系统性影响。脂质分子作为重要的信号传导介质，在真菌致病过程中调控细胞生长、分化及应激反应，但关于球形马拉色菌脂质代谢动态的研究仍较缺乏。
Materials and methods
实验采用球形马拉色菌标准菌株CBS 7966，在含牛胆汁、油酸等组分的mDixon培养基中培养。分别收集72小时（早期稳定期）和90小时（稳定期）的培养上清液，通过Bligh-Dyer法改良方案提取脂质，采用液相色谱-四极杆飞行时间质谱（LC-Q-TOF/MS）进行脂质组学分析。通过主成分分析（PCA）、偏最小二乘判别分析（PLS-DA）等多变量统计方法筛选差异脂质，并利用Lipid Maps数据库进行注释。
Results
研究共鉴定到968个分子特征，最终确认85个差异脂质分属5大家族（脂肪酸FA、甘油脂GL、甘油磷脂GP、鞘脂SP、固醇ST）和17个类别。热图分析显示脂质代谢呈现三种典型模式：
- 1.
分泌型脂质（热图上部簇）：包括Cer-PI、氧化磷脂（oxPC）、脂肪酸衍生物等，在培养后期上清液中含量上升；
- 2.
晚期摄取型脂质（中部簇）：如部分磷脂酰肌醇（PI）、酰基肉碱（CAR）等，仅在90小时出现显著消耗；
- 3.
持续消耗型脂质（下部簇）：包括胆固醇衍生物、心磷脂（CL）、溶血磷脂酰胆碱（LPC）等，随培养时间持续减少。
值得注意的是，磷酸肌醇神经酰胺（Cer-PI）和神经酰胺磷酸（Cer-P）为首次在球形马拉色菌中报道，其含量随培养时间增加而上升。
Discussion
■ 渐进消耗型脂质的代谢意义
心磷脂（CL）的持续消耗与其在线粒体电子传递链中的核心作用相关。球形马拉色菌虽具备CL合成酶系，但缺乏Δ9-去饱和酶（OLE1），导致必须从外界获取不饱和脂肪酸以维持CL功能。磷脂酰胆碱（PC）的消耗则与该菌缺乏CHO2酶和Kennedy途径有关，而检测到的溶血磷脂酰胆碱（LPC）可能通过Ale1p酶转化为PC。胆汁酸（如胆酸）的消耗提示其可能作为碳源被利用，这种特性可能与马拉色菌在肠道中的定植能力相关。
■ 晚期摄取型脂质的战略储备特性
磷脂酰胆碱（PC）和甘油三酯（TG）在培养前期保持稳定，直至90小时才出现消耗，体现其作为结构脂质和能量储备的战略性保存机制。PC作为细胞膜主要成分，其稳定性对维持膜完整性至关重要；而TG的晚期动员则符合真菌在营养胁迫下动用脂肪储备的普遍规律。
■ 分泌型脂质的致病潜能
Cer-PI的分泌尤其值得关注，该分子在致病真菌（如白色念珠菌）中已知参与免疫逃逸和细胞壁稳定性调控。氧化磷脂（oxPC）和脂肪酸醇等分泌脂质可能通过调节宿主二十烷酸（eicosanoid）通路影响炎症反应。这些脂质可能通过细胞外囊泡（EV）途径释放，与马拉色菌相关的皮肤屏障功能障碍直接相关。
结论与展望
本研究通过脂质动态分析揭示了球形马拉色菌“脂质掠夺者”的代谢策略：通过差异化摄取模式高效利用宿主脂质，同时分泌Cer-PI等特征性脂质潜在调控宿主免疫。这些发现为理解马拉色菌从皮肤共生向致病状态转化的代谢基础提供了新依据。未来需通过动物模型（如大蜡螟Galleria mellonella）和单细胞转录组学等技术进一步验证脂质相关致病机制，并拓展至限制马拉色菌（M. restricta）等重要菌种的比较研究。
