《Autophagy Reports》：Autophagy in kidney physiology: from cellular quality control to organ metabolism
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本综述系统阐述了自噬在维持肾脏细胞与全身代谢稳态中的核心作用。文章超越了自噬作为细胞内质量控制系统的传统认知，强调其作为连接局部肾脏代谢与全身能量调节的关键整合通路，并深入探讨了在衰老、肥胖等代谢应激下，自噬流停滞（autophagic stagnation）如何推动肾脏疾病进展，为靶向自噬-溶酶体系统的精准治疗提供了新视角。
自噬：维系肾脏稳态的守护者与整合者
在细胞内部，存在一个名为“自噬”的高度保守的降解与循环系统。它如同一位勤恳的清道夫和回收工程师，持续清除受损的细胞器、错误折叠的蛋白质等“细胞垃圾”，并将它们分解为氨基酸、脂肪酸等基本原料，重新用于能量生产和生物合成。在肾脏这个高耗能、多功能器官中，自噬的作用尤为关键，它不仅是维持细胞质量的守护者，更是连接细胞内环境与全身能量代谢的动态整合者。
肾脏细胞中的自噬机器与生理功能
自噬过程精密而复杂，始于隔离膜的形成，包裹目标物质后成为自噬体，最终与溶酶体融合形成自溶酶体，完成降解。核心基因如Atg5、Atg7和Atg8/LC3在这一过程中扮演关键角色。
肾脏的不同细胞类型对自噬的依赖各有侧重：
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近端小管上皮细胞是肾脏重吸收和代谢的核心。研究表明，PTEC特异性敲除Atg5的小鼠会随年龄增长出现进行性肾功能下降、小管萎缩和间质纤维化，伴随严重的线粒体功能障碍和细胞内垃圾堆积，证明基础自噬对维持PTEC的结构完整性和极性不可或缺。
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足细胞作为终末分化的滤过屏障细胞，高度依赖基础自噬来清除损伤成分，维持细胞骨架稳定。自噬紊乱与足细胞损伤、蛋白尿及肾小球疾病进展密切相关。
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肾小球内皮细胞和系膜细胞的自噬对细胞存活和功能至关重要，尤其在糖尿病肾病等高糖应激下，自噬受损会导致内皮功能障碍和系膜细胞损伤，加剧疾病。
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远端小管和集合管细胞的自噬功能研究相对较少，但证据表明其参与离子通道转运蛋白的周转，可能影响电解质平衡和代谢。
肾脏自噬的精密调控网络
肾脏自噬受到营养、激素、氧分压等多层次信号的严密调控，主要可分为基础自噬和应激诱导自噬。如图所示，在年轻健康的PTECs中，自噬能对急性应激产生快速反应；而在衰老或肥胖状态下，基础自噬虽慢性上调，但应激诱导的自噬反应能力却显著受损，导致损伤物质累积和肾脏易感性增加。
其核心调控枢纽包括：
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营养与能量感应通路：mTOR在营养充足时抑制自噬；AMPK在能量匮乏时激活自噬并抑制mTOR；去乙酰化酶SIRT1通过去乙酰化自噬相关蛋白和转录因子来促进自噬。
- 2.
关键转录因子：TFEB是溶酶体生物合成和自噬相关基因表达的主调控因子，在应激时入核启动相关基因表达。
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新型调控轴：葡萄糖感应转录因子MondoA能抑制自噬负调控因子Rubicon的表达。而Rubicon会阻碍自噬体成熟，其表达上调是导致自噬流停滞的关键。
此外，胰岛素抑制自噬，胰高血糖素促进自噬；缺氧通过HIFs诱导自噬；尿液流动产生的剪切力亦能通过AMPK/SIRT1轴激活自噬，支持PTECs的能量需求。
选择性自噬：代谢稳态的特种部队
自噬不仅能进行“批量清理”，更能通过“选择性自噬”精准靶向特定细胞成分，这是维持肾脏代谢平衡的核心。
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线粒体自噬：专门清除功能失调的线粒体。PTECs主要依赖脂肪酸β-氧化供能，因此通过线粒体自噬维持线粒体质量对能量稳态至关重要。
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脂噬：特异性降解脂滴。在饥饿等应激下，PTECs通过脂噬动员储存的脂肪酸用于β-氧化供能。脂噬缺陷会导致脂滴堆积、能量危机，并加剧糖尿病肾病中的脂毒性损伤。
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溶酶体自噬：选择性清除受损的溶酶体。溶酶体是自噬的终点站，也是细胞营养感应的中心。溶酶体自噬能维持溶酶体库的“健康”，保证整个自噬-溶酶体系统的顺畅运行。
这些选择性自噬途径通过适配体蛋白（如p62/SQSTM1）或直接与Atg8蛋白相互作用的方式识别并运送“货物”。
肾脏自噬与全身能量代谢的对话
肾脏自噬的影响远超器官本身，它通过两种主要机制参与全身能量代谢调控：
- 1.
内分泌信号调节：PTECs是代谢激素FGF21的重要来源。在饥饿等应激下，自噬调节FGF21的表达与分泌。PTEC自噬缺陷的小鼠表现出全身代谢改变，如肝脏脂肪酸氧化增强，这很可能与FGF21信号变化有关。
- 2.
代谢底物释放控制：PTECs中过度激活的自噬会导致过量的脂肪酸流向肝脏，促进肝脏脂肪堆积，这表明肾脏自噬能通过调节代谢物通量影响远端器官。
自噬失衡：从守护者到疾病推手
当自噬调控失衡，特别是出现“自噬流停滞”（自噬体形成增加但降解受阻）时，它会从保护机制转变为疾病驱动力。
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在急性肾损伤和慢性肾脏病中：适度的自噬激活是保护性的，但AKI后的自噬功能障碍会损害修复，促进向CKD转变。MondoA-TFEB-Rubicon轴在此过程中调控自噬流和线粒体稳态。
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在衰老与肥胖相关肾病中：两者共享“基础自噬上调、应激自噬受损”的不对称模式及溶酶体功能障碍这一共同病理基础。在衰老肾脏中，Rubicon上调是关键促纤维化因素；在肥胖状态下，高胰岛素激活的mTORC1和脂毒性诱导的溶酶体过载是主要驱动因素，后者可导致一种称为“肥胖相关肾小管病”的病理状态。
治疗启示：精准调控，而非简单激活
基于上述认识，靶向自噬-溶酶体系统的治疗需极为审慎。核心原则是“恢复有效的自噬流”，而非“简单激活自噬”。在溶酶体功能已受损的情况下，强行诱导自噬可能加重细胞负担。
目前有前景的策略包括：
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生活方式干预：热量限制能通过抑制mTOR、激活AMPK/SIRT1、下调Rubicon、促进TFEB活性等多重机制，恢复自噬-溶酶体功能，是延缓肾脏衰老的可行方法。
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热量限制模拟物：如二甲双胍（激活AMPK）、白藜芦醇/NMN（激活SIRT1）、亚精胺、海藻糖（促进TFEB核转位）等，能在不同节点模拟热量限制的益处，在实验模型中显示肾脏保护作用。
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精准靶向治疗：直接激活TFEB促进溶酶体生物合成、或抑制Rubicon以解除自噬体成熟阻滞，是新兴的治疗方向。例如，在糖尿病肾病模型中，抑制足细胞中EGFR依赖的Rubicon上调可恢复自噬、减轻损伤。
展望未来
对肾脏自噬的深入研究，揭示了其作为细胞代谢整合者的复杂面貌。未来的研究需要进一步阐明自噬在不同肾脏细胞类型中的特异性调控机制，建立评估人体自噬功能的无创生物标志物，并最终开发出能根据疾病阶段、细胞类型和溶酶体功能状态进行精准调控的“自噬稳态疗法”，为防治衰老、肥胖及糖尿病相关肾脏疾病开辟新途径。
