《Biomedicine & Pharmacotherapy》：Amlodipine improves aortic dysfunction in atherosclerotic mice
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本研究针对钙通道阻滞剂（CCBs）在动脉粥样硬化中血管功能改善作用存在争议的现状，通过PCSK9DY动脉粥样硬化小鼠模型，结合超声脉冲波速度（PWV）和原子力显微镜（AFM）等技术，发现氨氯地平（AMLO）可显著降低血管皮质硬度、提升糖萼高度并恢复一OXID氮（NO）水平，证实其通过独立于降脂的NO依赖通路改善血管功能，为CCBs的抗动脉粥样硬化机制提供了新的功能学证据。
在心血管疾病治疗领域，钙通道阻滞剂（CCBs）如氨氯地平（AMLO）早已成为高血压和心律失常的一线药物。然而，关于这类药物是否具有抗动脉粥样硬化作用，数十年来始终存在争议。早期研究多局限于组织学或生化参数评估，而对血管功能影响的机制探索不足。更令人困惑的是，临床研究结果相互矛盾：部分显示CCBs能抑制动脉粥样硬化进展，另一些却未见明显效果。这种分歧使得学界提出一种假设——CCBs可能对早期病变更为有效，但对已形成的粥样斑块作用有限。
为破解这一谜题，德国吕贝克大学实验药理与毒理学研究所的Sophia Marie Rasch领衔的研究团队在《Biomedicine》发表重要研究。他们采用创新的PCSK9DY动脉粥样硬化小鼠模型，通过多维度功能学评估，首次系统揭示了AMLO改善血管功能的新机制。
研究团队运用了多项关键技术：通过尾静脉注射PCSK9DY腺相关病毒构建动脉粥样硬化模型，结合西方饮食（WD）诱导；采用超声成像技术无创测定脉冲波速度（PWV）作为血管僵硬度的在体指标；利用原子力显微镜（AFM）纳米压痕技术精确量化血管内皮细胞皮质硬度；通过化学发光法检测血浆一氧化氮（NO）代谢产物；并采用组织学方法分析主动脉斑块负荷和钙化程度。
2. 结果
2.1. 体外实验
在脐静脉内皮细胞（HUVEC）中，10μM AMLO处理使糖萼高度增加11.11%，皮质硬度降低11.5%，同时提升细胞上清液NO浓度。相反，钙通道激动剂BayK8644产生相反效应，证实AMLO通过钙通道调控直接改善内皮机械特性。
2.2. 动物模型表征
PCSK9DY+WD干预导致小鼠体重增益加倍，血浆瘦素水平升高，斑块负荷增加2倍，总胆固醇和甘油三酯分别升高9倍和7倍，肿瘤坏死因子α（TNFα）和白介素6（IL-6）显著上调，呈现典型代谢综合征和动脉粥样硬化表型。
2.3. 血管功能关键发现
PWV在动脉粥样硬化小鼠中升高40%（1.267±0.232 vs. 0.908±0.173 m/s），皮质硬度增加42%（1.412±0.033 vs. 0.992±0.015 pN/nm）。AMLO治疗使PWV降至0.987±0.119 m/s，皮质硬度降至1.181±0.026 pN/nm，接近对照组水平。同时，AMLO恢复血浆NO浓度，降低主动脉钙化程度20%，减少斑块内脂肪含量，但对血脂和炎症因子无影响。
2.4. 机制关联分析
相关性分析显示，PWV和皮质硬度与斑块负荷、钙化呈正相关，与NO水平、血管弹性负相关。AMLO干预后，这些相关性发生改变，特别是切断了僵硬参数与钙化、NO的关联，提示其作用机制涉及这些通路的正常化。
3. 讨论
本研究首次在动脉粥样硬化模型中证实AMLO能同时改善PWV和皮质硬度这两个关键功能指标。尤为重要的是，在正常饮食小鼠和内皮细胞中同样观察到AMLO的积极作用，表明其功效不依赖于抗动脉粥样硬化作用。NO水平的提升与功能改善密切相关，支持NO依赖机制的核心地位。此外，AMLO对钙化的抑制作用提示其可能具有稳定斑块的潜力。
该研究突破了传统组织学评估的局限，从血管功能角度为CCBs的动脉粥样硬化治疗提供了新依据。AMLO通过多重机制——包括改善内皮机械特性、增强NO生物利用度、抑制血管钙化——共同作用，最终实现血管功能的正常化。这些发现不仅解释了既往研究中的矛盾结果，也为临床合理应用CCBs提供了重要的理论支撑。
