《Brain, Behavior, & Immunity - Health》：A Stress-Neuroendocrine-Myeloid Inflammation Axis Is Associated with the Progression of Ménière's Disease
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本研究针对梅尼埃病(MD)发病机制不明的临床难题，通过多队列研究首次揭示了心理压力通过激活交感神经系统(SNS)，促使髓系细胞经β-肾上腺素能-cAMP通路产生促炎反应，进而导致听力前庭功能恶化的完整病理轴。该发现为MD的免疫干预提供了新靶点。
你是否经历过突如其来的天旋地转，伴随着耳鸣和听力下降？这可能是梅尼埃病在作祟。这种神秘的内耳疾病困扰着全球数百万患者，其典型的眩晕、波动性听力损失、耳鸣和耳胀满感四大症状，严重影响着生活质量。尽管早在1861年法国医生Prosper Ménière就描述了该病，但一个多世纪后的今天，我们对其病因仍知之甚少。目前主流理论认为内淋巴积水是其主要病理特征，但究竟是什么触发了这一病理过程，又是如何导致症状反复发作和进行性加重的，始终是悬而未解的谜题。
临床观察发现，许多梅尼埃病患者在发病前都经历过长期的精神压力、焦虑或睡眠不足。这不禁让人猜想：心理上的“风暴”是否会在内耳掀起真实的“风浪”？尽管免疫系统异常一直被怀疑参与其中，且糖皮质激素治疗对控制眩晕和保存听力有效，但压力究竟如何通过免疫系统影响遥远的内耳，这条连接大脑与内耳的“无形桥梁”一直未被清晰地描绘出来。
为了解开这个谜团，山东大学山东省耳鼻喉医院的研究团队开展了一项开创性研究，成果发表在《Brain, Behavior, 》期刊上。研究人员巧妙地设计了一个包含384名梅尼埃病患者和138名健康对照的多队列研究方案，综合运用了心理量表评估（感知压力量表PSS-10）、转录组测序（RNA sequencing）、流式细胞术分选髓系细胞（CD11b+细胞分选）、血清细胞因子检测（使用流式细胞微球阵列技术检测G-CSF、IL-6、TNF-α）、血浆神经内分泌指标检测（超高效液相色谱测儿茶酚胺，化学发光法测皮质醇）以及体外细胞刺激实验（使用脂多糖LPS和通路抑制剂）等关键技术方法。
患者表现出升高的感知压力和系统性促炎转录特征
研究人员首先使用PSS-10量表对110名MD患者和65名健康对照进行评估，发现MD患者的压力感知水平显著更高。随后，他们对4名MD患者和6名对照的外周血进行RNA测序，结果显示MD患者存在明显的转录组失调，呈现出促炎基因上调和抗病毒反应基因下调的特征。这一特征与慢性心理社会压力诱导的免疫细胞重编程特征相符。
髓系细胞是MD中促炎特征的关键贡献者
为了追溯炎症信号的细胞来源，研究团队通过流式细胞术分选了8名MD患者和6名对照外周血中的CD11b+髓系细胞和CD11b-非髓系细胞进行测序。分析发现，促炎基因的上调和抗病毒基因的下调主要富集在髓系细胞中。相关性分析还显示，髓系细胞的多个促炎基因表达水平与患者的PSS-10评分呈正相关，直接将心理压力与髓系细胞的炎症状态联系起来。
髓系来源的炎症细胞因子与MD的严重程度和进展相关
在包含239名MD患者和35名对照的大规模横断面研究（队列4）中，研究人员发现MD患者血清中的G-CSF、IL-6和TNF-α水平显著高于健康对照。根据健康对照G-CSF水平的均值+2倍标准误设定阈值，将MD患者分为高G-CSF组（n=120）和低G-CSF组（n=66）。分析发现，高G-CSF组患者表现出更差的纯音听阈（PTA）和更多的前庭诱发肌源性电位（cVEMP/oVEMP）异常。在对42名患者进行的随访研究（队列5）中，根据G-CSF水平变化≥25%将患者分为升高组（n=20）和降低组（n=15）。结果显示，G-CSF水平升高的患者其前庭功能（如单侧弱视UW）出现恶化，而G-CSF水平降低的患者功能则保持稳定。这表明髓系细胞驱动的系统性炎症与MD的严重程度和进展密切相关。
儿茶酚胺在髓系细胞促炎启动中的作用
机制探索方面，研究人员检测了23名MD患者和26名对照（队列6）的血浆儿茶酚胺水平，发现MD患者的去甲肾上腺素浓度显著升高，而肾上腺素无差异。同时，MD患者髓系细胞的β1-肾上腺素能受体（ADRB1）mRNA表达上调。体外实验表明，用脂多糖（LPS）刺激MD患者的髓系细胞时，其产生的IL-6、G-CSF和TNF-α mRNA水平高于对照细胞。使用β受体阻滞剂（普萘洛尔、阿替洛尔、ICI-118551）或腺苷酸环化酶抑制剂（ddA）预处理，均可显著抑制LPS诱导的细胞因子产生，证明β-肾上腺素能-cAMP通路介导了髓系细胞的促炎启动效应。
髓系细胞中糖皮质激素信号的改变
对于下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，研究发现MD患者与健康对照的血浆皮质醇水平无差异。然而，MD患者髓系细胞的盐皮质激素受体（MR，由NR3C2编码）mRNA表达下调，而糖皮质激素受体（GR，NR3C1）表达不变。体外实验中，地塞米松仍能有效抑制MD患者髓系细胞LPS诱导的炎症因子产生，表明其细胞对糖皮质激素的抗炎作用依然敏感。
本研究结论和讨论部分归纳指出，该研究首次清晰地描绘了一条从“心理压力”到“内耳功能障碍”的完整病理轴：梅尼埃病患者感知的心理压力更高，导致交感神经系统过度活跃，血浆去甲肾上腺素水平升高。升高的去甲肾上腺素通过髓系细胞上表达增加的β1-肾上腺素能受体及其下游的cAMP通路，启动或放大了髓系细胞的促炎反应程序，导致G-CSF等促炎细胞因子释放增加，形成系统性炎症。这种炎症状态与患者较差的听力前庭功能基线相关，并且其动态变化（G-CSF水平升高）预示着病情的进展。尽管HPA轴终产物皮质醇的系统水平未见异常，但髓系细胞本身的糖皮质激素受体谱（MR表达下调）发生了改变，这可能影响其对内源性皮质醇反应的精细调控。
这项研究的意义重大，它不仅在理论上为理解梅尼埃病的病理生理机制提供了全新的“压力-神经内分泌-髓系炎症”框架，将临床长期观察到的心理因素与疾病发作的联系落到了具体的分子和细胞机制上，而且在实践上为开发新的治疗策略指明了方向。例如，针对过度活跃的β-肾上腺素能通路，β受体阻滞剂这类已广泛用于心血管疾病的药物，或许能成为控制MD炎症和延缓疾病进展的潜在选择。同时，该研究强调了对MD患者进行心理干预和压力管理的重要性，为MD的综合治疗提供了科学依据。此外，研究中确定的G-CSF等炎症指标有望成为评估疾病活动和预后的生物标志物。总之，这项研究成功地连接了大脑的“压力感知”与内耳的“功能紊乱”，为攻克梅尼埃病这一世纪难题开辟了富有前景的新路径。
