《Neuropsychiatric Disease and Treatment》：Autism Spectrum Disorder in the Genomic Era: A Comprehensive Review of Etiology, Precision Diagnostics, Clinical Outcomes, and Emerging Gene-Editing Therapies
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本综述系统梳理了2015–2024年间自闭症谱系障碍（ASD）研究进展，涵盖流行病学、临床诊断、神经生物学、遗传学、环境风险因素、死亡率及治疗策略。文章强调了遗传因素（如多基因风险、罕见/新生突变）与环境暴露（如母体免疫激活、空气污染物PM2.5）通过表观遗传等机制交互作用，导致神经发育异常。当前治疗以行为干预（如ABA、ESDM）为主，而CRISPR基因编辑等新兴技术为单基因型ASD的精准治疗提供了潜在路径，但仍面临安全性与递送挑战。
Abstract
自闭症谱系障碍（ASD）是一种异质性的终身神经发育状况，以社交沟通缺陷和受限的、重复的行为模式为特征。近几十年来，诊断标准的扩展和方法学的进步使得患病率估计值上升，并对表型、病因和结局异质性有了更深的理解。本综述综合了2015年至2024年间在流行病学、临床诊断、神经生物学、遗传学、环境风险因素、死亡率及治疗方面的证据。文章总结了确凿的遗传贡献，包括常见变异的多基因风险以及汇聚于突触功能、染色质调控和神经发育通路的高影响力罕见或新生突变。产前和围产期环境暴露，如母体免疫激活、空气污染和特定致畸剂，通过炎症、氧化和表观遗传机制与遗传易感性相互作用，影响ASD风险。神经影像学和多模态研究揭示了与核心症状和常见共病相关的皮层发育轨迹改变以及大规模脑网络连接异常。死亡率研究表明，全因死亡率和特定原因死亡率均升高，特别是与癫痫、医学共病和损伤相关的死亡，在伴有智力障碍的个体中风险最高。当前的治疗主要仍是对症治疗，早期、强化和个体化的行为干预能带来最大的功能获益，而药物治疗则针对相关的行为挑战。新兴的基因组技术，包括基于CRISPR的方法，为选定的单基因或高影响力拷贝数变异相关的ASD提供了强大的实验模型和潜在的精准疗法，尽管仍面临巨大的安全性、递送和伦理挑战。文章最后强调了整合性纵向研究、分子与环路水平功能障碍之间的机制联系，以及通往精准治疗的责任转化路径的优先事项。
Introduction
自闭症谱系障碍（ASD）是一种长期的神经发育状况，影响个体的社交互动、沟通及进行双向交流的能力。ASD个体常表现出重复或受限的行为模式、兴趣和活动。历史上，“自闭症”一词最初由瑞士精神病学家Eugen Bleuler用于描述精神分裂症中的退缩和自我中心症状。ASD是儿童中最普遍的神经发育障碍之一。诊断标准、筛查实践和意识的进步导致近几十年来报告的患病率显著增加。获得正确的ASD诊断有助于个体理解过去的困难，认识自身优势，并获得恰当的帮助。基于体征和症状的早期识别可以确保更好的治疗选择。遗传测试、神经影像、脑电图（EEG）和代谢筛查是ASD儿童诊断性医学测试的四个主要领域。其中，神经影像学研究为理解ASD患者大脑的病理变化提供了重要信息。ASD的确切病因目前尚不清楚，被认为是环境、遗传倾向或非遗传因素共同作用的结果。基因序列的突变导致大脑发育异常，进而引起结构和功能异常。许多环境暴露因素，如某些病毒（麻疹、风疹、腮腺炎）和化学物质（沙利度胺、丙戊酸）已被发现可能触发ASD。双生子研究显示了遗传因素对ASD的重要贡献。
History
“自闭症”一词最初在1911年用于描述最严重的精神分裂症病例的症状。后来，一种较温和的形式被描述，即现在所称的阿斯伯格综合征。第一个被报道的自闭症病例是Donald Triplett。在1950年代，曾认为自闭症是由冷漠、不关心孩子的“冰箱母亲”造成的，但这一理论在1960年代被推翻。1980年，行为疗法开始用于治疗自闭症儿童，并且自闭症最终与精神分裂症分开分类。同年，硫柳汞（一种含汞防腐剂）因被怀疑导致自闭症而从儿童疫苗中移除，但疫苗与自闭症的关联已被否定。最终，在2013年，DSM-V将自闭症的所有亚类（阿斯伯格综合征、广泛性发育障碍未特定型）归入ASD这一总诊断之下。
Genetics of Autism
遗传因素对ASD风险的贡献最大，证据表明大多数遗传责任源于常见的遗传变异而非罕见的新生突变。与常见变异相关的最常出现的基因包括GRIN2B、AVPR1A、催产素受体基因（OXTR）、5-羟色胺转运体连锁启动子区（5-HTTLPR）、 engrailed homeobox 2 (EN2) 和 GABR3。此外，约3%的ASD病例归因于罕见的遗传突变，常涉及的基因包括SHANK3、neurexin 1 (NRXN1)、forkhead box P2 (FOXP2)、CDH8和SYNGAP1。另有约3%的ASD风险源于新生突变，包括单核苷酸变异和拷贝数变异（CNVs）。谱系和测序研究已鉴定出至少12个在受累家族中与ASD分离的 recurrent CNVs。
Spread
早期的流行病学研究报告的自闭症患病率非常低。随着时间的推移，随着诊断标准的扩展和ASD概念的被采纳，估计值急剧上升。最近的数据显示，ASD在全球范围内的患病率显著增加，但不同地区存在差异，这反映了诊断标准、监测系统和社会文化因素的影响。
Gender Specific Data
ASD在女性中的诊断率低于男性，比例约为1:4。根据女性保护效应假说，女性需要更严重的遗传突变才会发展出自闭症。大规模测序研究证实，患有ASD的女性携带的有害拷贝数变异（CNVs）负荷显著大于男性。同样，罕见的有害单核苷酸变异（SNVs）在自闭症女性中也比男性更频繁和严重。这种遗传不对称性，加上潜在的社会、诊断和行为掩饰差异，导致女性ASD诊断不足的持续存在。
Symptoms of Autism Spectrum Disorder
ASD的定义特征是根据DSM-5-TR，存在持续性的社交沟通和社交互动缺陷，并伴有受限的、重复的行为、兴趣或活动模式（RRBs）。这些症状必须从发育早期开始出现，并导致功能上的 clinically significant impairment。ASD个体在社会线索的直觉处理方面表现出损伤，包括减少或非典型地使用眼神接触、面部表情、手势和其他对双向社交互动至关重要的非语言沟通行为。ASD的沟通障碍超越了语言习得延迟，包括语用语言、对话 reciprocity 以及比喻或隐含意义理解方面的异常。RRBs代表了一个广泛的表型，包括运动刻板行为、坚持同一性、狭隘兴趣和物体的重复使用。更新的DSM-5-TR标准明确包括了感觉处理异常。虽然不属于核心诊断标准，但ASD个体常表现出多动、冲动、攻击性、易怒、自伤行为以及睡眠和喂养障碍。
Causes of ASD
ASD是一种多因素神经发育状况，没有单一的确定病因；目前的证据支持一个模型，即遗传、环境和神经生物学因素相互作用产生特征性的行为表型。遗传因素贡献强大但结构复杂异质。家族和双生子研究证明了高遗传性和家族聚集性。神经发育研究将遗传和产前 insult 与 altered brain growth trajectories and circuit formation 联系起来。流行病学证据涉及几个产前/围产期暴露因素，它们适度增加ASD风险并可能与遗传易感性相互作用。越来越多的流行病学工作将产前暴露于环境空气污染和某些杀虫剂与ASD风险增加联系起来。当前的模型强调遗传脆弱性修饰了对环境暴露的易感性，反之亦然。
Mortality
与一般人群相比，ASD个体经历 substantially elevated premature mortality。癫痫是导致过早死亡的主要原因之一。外部原因和伤害也占了 excess mortality 的很大一部分。重要的是，新的分析表明，共病、癫痫负担、诊断亚组以及预防性护理和安全方面的差距是导致死亡率差异的关键可改变因素。
Diagnosis
临床上，ASD是基于核心症状进行诊断的。大多数自闭症在儿童早期被诊断出来。早期的发育筛查被主要儿科指南推荐，诊断确认基于结构化的行为评估，如Autism Diagnostic Observation Schedule, Second Edition (ADOS-2) 和 Autism Diagnostic Interview–Revised (ADI-R)。现代临床评估包括基因测试、有指征时的神经影像以及选择性代谢筛查。染色体微阵列分析（CMA）目前被推荐作为ASD儿童的一线基因测试。全外显子组测序（WES）已被采用作为补充或二级测试。神经影像不用于诊断ASD，但在存在神经系统异常、癫痫或倒退时用于评估脑结构 disorders。代谢筛查仅在病史或检查提示存在 underlying inborn error of metabolism 时进行。
Treatment and Therapies
ASD缺乏治愈性疗法；然而，来自随机试验、纵向队列研究和荟萃分析数据的 convergent evidence 支持早期、强化、多模式干预作为改变发育轨迹的最有效策略。应用行为分析（ABA）是经验最充分的干预模式。高级的ABA衍生模型包括Pivotal Response Treatment (PRT) 和 Discrete Trial Training (DTT)。早期丹佛模式（ESDM）将ABA原则与发育神经科学相结合。言语语言治疗针对表达、接受和语用领域的损伤。职业治疗（OT）和感觉统合方法解决精细运动协调、视觉运动规划、执行排序和感觉运动调节方面的缺陷。物理治疗（PT）侧重于步态、姿势稳定性、运动协调、平衡和本体感觉控制。由于ASD没有疾病修饰性药物治疗，药物使用是针对症状的。
CRISPR Mediated Gene Editing for Treatment of Autism
基于CRISPR的基因组扰动已成为剖析ASD基因以及在细胞和动物模型中测试基因型与表型之间因果关系的强大工具。概念验证性治疗编辑已在啮齿类动物中枢神经系统中得到证明。最近的技术进步加速了从基因扰动研究向潜在体细胞疗法的发展，同时也明确了主要障碍。然而，关键的转化挑战仍然存在。目前的共识是，ASD的CRISPR疗法前景广阔但仍处于临床前阶段。
Conclusion
ASD例证了一种复杂的神经发育状况，其中不同的遗传结构和环境影响在发育窗口期内相互作用，产生异质性的临床轨迹。基因组学、神经影像学和系统神经科学的进展阐明了汇聚的分子和环路水平基质，支持向生物学 informed、个体化护理的转变。最大的临床影响可能来自于改进的早期识别和分层。同时，新兴的基因和环路导向疗法代表了有前景但更长远的策略。未来的研究重点应整合纵向、具有人群代表性的队列，将早期生物标志物与临床结局联系起来，同时建立严谨的临床前和转化管道以用于精准分子疗法。
