《The Breast》：Real-world treatment patterns and outcomes in HER2-low, HR+ metastatic breast cancer patients previously treated with endocrine therapy in the United States
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本研究针对HER2-low、HR+ mBC患者内分泌治疗耐药后缺乏有效治疗方案的临床困境，通过真实世界回顾性队列研究，揭示化疗作为后续治疗的生存获益有限（中位rwOS仅18.7个月），尤其快速进展患者预后更差（rwOS仅15.2个月），为T-DXd等新型ADC药物早期介入提供了关键现实依据。
在转移性乳腺癌的治疗版图中，激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-negative）亚型占据了70%的病例，长期以来其标准治疗方案依赖于内分泌治疗（ET）联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）的一线策略。然而，当肿瘤对这些内分泌药物产生耐药时，临床医生往往陷入治疗选择有限的困境——传统化疗成为主要后续手段，但其疗效持续时间短且毒副作用显著。更值得关注的是，随着检测技术的精进，学界发现约60%既往被归类为HER2阴性的肿瘤实际上表达低水平HER2（即HER2-low，定义为免疫组化IHC 1+或IHC 2+且原位杂交ISH阴性），这一重要生物学特征的重新界定，为应用新型HER2靶向药物（如抗体偶联药物ADC）提供了理论依据。
为了深入解析这一特定人群在真实临床环境中的治疗轨迹与结局，由纪念斯隆凯特琳癌症中心Shanu Modi教授领衔的研究团队开展了一项大规模回顾性研究，成果发表于《The Breast》。研究聚焦于曾接受内分泌治疗后启用化疗的HER2-low、HR+转移性乳腺癌患者，特别对比了两类临床常见耐药模式：一类是在一线ET+CDK4/6i治疗6个月内即需启用化疗的"快速进展者"，另一类是经历≥2线内分泌治疗后才转为化疗的"后线治疗者"。研究旨在描绘当前实践中的治疗选择序列，并评估化疗在真实世界中的有效性，从而为优化治疗顺序、引入像曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）这类已被DESTINY-Breast06临床试验证实可显著改善无进展生存期（PFS）的新型疗法提供数据支撑。
研究人员采用了几个关键技术方法构建研究框架。首先，利用美国Flatiron Health电子健康记录数据库（涵盖约280家癌症诊所的脱敏数据），筛选出2011年1月至2023年8月期间诊断为HER2-low、HR+ mBC且在一线或多线内分泌治疗后启用了化疗（定义为索引治疗线，ILOT）的963例患者。研究设计模仿了DESTINY-Breast06试验的关键入排标准，以增强结果的可比性。通过预设的"治疗线"算法对患者的系统抗肿瘤治疗序列进行标准化归类。结局评估指标包括真实世界总生存期（rwOS，从ILOT开始至死亡）、真实世界至治疗终止或死亡时间（rwTTD/D，作为真实世界PFS的替代指标）以及真实世界至下次治疗或死亡时间（rwTTNT/D），并采用Kaplan-Meier法进行生存分析。
研究结果
研究人群
最终队列包含963例患者，其中131例（13.6%）为快速ILOT启动者（在1L ET+CDK4/6i后6个月内启用化疗），832例（86.4%）为索引3L+组（在≥2线ET后启用化疗）。患者中位年龄64岁，98.3%为女性，70.6%为HER2 IHC 1+，68.8%为ER和PR双阳性。快速进展者中仅有16.0%为初诊IV期（de novo）患者，而索引3L+组中该比例为30.0%，提示快速进展者更多见于复发转移患者。
治疗模式
分析显示，大多数患者（80.0%）在索引线接受单药化疗，最常用的是卡培他滨（45.2%）、紫杉醇（9.3%）和白蛋白结合型紫杉醇（7.0%）。在后续治疗线中，57.0%的患者继续接受化疗方案，而26.2%的患者则转回内分泌治疗±靶向治疗。两组患者的治疗模式在索引线之后相似。
临床结局
中位随访41.8个月，整个队列从开始化疗起算的中位rwOS为18.7个月，1年、3年和5年生存率分别为65.6%、21.2%和7.5%。中位rwTTD/D和rwTTNT/D分别仅为4.9个月和5.6个月，表明化疗的获益持续时间很短。分层分析显示，快速ILOT启动者的预后更差，其中位rwOS、rwTTD/D和rwTTNT/D分别仅为15.2个月、4.3个月和4.9个月，3年生存率低至15.6%。
研究结论与讨论
本研究清晰地揭示了当前临床实践中，HER2-low、HR+ mBC患者在内分泌治疗耐药后转向化疗所面临的严峻挑战：治疗效果持续时间短，总体生存期有限，尤其是对于那些对一线联合靶向治疗快速耐药的患者，其预后极差。这些真实世界数据与DESTINY-Breast06试验中化疗组8.1个月的中位PFS相比，凸显了在常规医疗环境下化疗疗效的局限性。研究结果强有力地印证了将T-DXd等更具活性的新型HER2靶向治疗提前至化疗之前使用的必要性。2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南已建议，对于符合特定条件的HER2-low或HER2-ultralow mBC患者，可考虑在≥2线内分泌治疗或早期进展后使用T-DXd。本研究通过大规模真实世界证据，为这一治疗策略的优化提供了关键依据，强调了针对HER2-low人群开发并序贯应用更有效、更精准治疗方案的紧迫性和重要性，有望在未来显著改善这类患者的生存结局。
