《Cancer Letters》：The Role of the Microbiota in Cancer Drug Resistance and Emerging Therapeutic Strategies
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药物抵抗是癌症治疗的主要障碍，微生物群通过免疫抑制、代谢调控等机制影响化疗、靶向及免疫治疗耐药。致病菌（如F. nucleatum）促进耐药，益生菌（如A. muciniphila）减轻毒性。临床证据显示微生物组成与生存率显著相关。本文提出靶向致病菌及微生物群调控的新策略，以克服耐药并提高疗效。
作者：常哲、周月璐、陈丽玉、李思凡、范大明、卢圆圆、赵晓迪
中国西安第四军医大学消化病医院西京消化病医院，胃肠癌整体综合管理国家重点实验室及国家消化疾病临床研究中心，邮编710032
摘要
药物耐药性仍然是癌症治疗中的一个重大障碍，严重影响了治疗效果和患者的生存率。针对具有明确分子异常的癌症，靶向治疗已成为一种核心策略，使用能够与特定基因或分子靶点相互作用的药物。免疫疗法作为一种革命性方法，在增强免疫系统识别和消灭癌细胞的能力方面发挥了重要作用。尽管越来越多的研究认识到微生物群在肿瘤发生和转移中的作用，但它们对药物耐药性的影响（包括对化疗、免疫疗法和靶向治疗的耐药性）仍缺乏充分研究。临床证据进一步显示，微生物群组成与生存结果（如无进展生存期和复发率）之间存在显著相关性。微生物群通过复杂机制促进耐药性的产生：致病细菌可以通过降解药物和抑制免疫反应来削弱化疗效果，而某些有益细菌则可能增强免疫力并调节代谢。值得注意的是，肿瘤内微生物群通过其在肿瘤微环境中的局部作用直接调节化疗耐药性的发展。本文综合了临床数据和机制研究，阐明了微生物与药物之间的相互作用，强调了病原体如何通过多因素途径驱动耐药性，同时益生菌可以减轻治疗毒性并恢复药物敏感性。我们进一步提出了利用微生物-药物相互作用来克服耐药性和缓解化疗副作用的新治疗策略，为提高免疫疗法和靶向疗法的效果提供了新的方法。这些发现加深了人们对微生物在药物耐药性中作用的理解，并为精准癌症治疗的临床应用指明了新的方向。
引言
尽管近年来癌症治疗取得了显著进展，但药物耐药性仍然阻碍着治疗效果。药物耐药性是难治性疾病和肿瘤复发的主要原因，在超过50%的黑色素瘤病例以及25-44%的非小细胞肺癌患者中普遍存在[1]。为了解决单药化疗引起的药物耐药性问题，临床治疗采用了多机制、多药物联合方案，这在白血病、淋巴瘤、胰腺癌和乳腺癌等癌症的治疗中取得了显著效果[2, 3, 4, 5]。此外，治疗效果还受到给药方案和特定转录因子表达的显著影响。事实上，使用多种药物和剂量的联合疗法在一定程度上改善了癌症的治疗效果[6, 7]。然而，随着治疗模式的复杂性增加，药物耐药性继续成为一个重大挑战。药物耐药性的发展严重阻碍了癌症治疗的效果，曾经取得的疗效似乎难以跟上疾病发展的速度。因此，突破药物耐药性以改善癌症治疗效果至关重要。
最近的研究表明，宿主微生物群（包括肿瘤内微生物组）是致癌作用和治疗耐药性的关键调节因素[8, 9]。人类微生物组指的是存在于体内和体表的所有微生物，包括细菌、古菌、病毒和真菌，它们与宿主生理机能广泛相互作用并影响各种病理生理过程。肠道微生物群是研究最深入的微生物群落，它在全身生理机能和药物代谢中起着关键作用。此外，肿瘤内微生物群由位于肿瘤组织内的微生物组成，可以直接影响局部肿瘤微环境（TME）并调节治疗反应。
微生物群的破坏和改变已被证实与药物耐药性的发展有关。例如，抗生素治疗会破坏微生物组的完整性并削弱其抑制肿瘤的功能，从而导致上皮性卵巢癌对顺铂的耐药性[10]。同样，抗生素治疗后的重新定植微生物群会在肿瘤组织中诱导免疫抑制性肠道T细胞和Th17特异性调节性T细胞，从而降低程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）阻断治疗的效果[11]。此外，大多数实体瘤中都含有胞内细菌，这些细菌通过免疫逃逸机制促进转移[12]。某些口腔和肠道细菌可能介导肿瘤免疫重塑并增强化疗耐药性，特别是影响免疫检查点抑制剂（ICI）的反应性[13]。总体而言，这些发现强调了微生物群在调节治疗耐药性中的关键作用，表明这是一个需要深入探索和治疗靶向的重要领域。
尽管关于微生物-药物相互作用的研究正在扩展，但在肿瘤学领域这一领域仍存在大量未探索的空间。由于缺乏可靠的临床数据和对该复杂机制的系统性综合分析，目前仍存在显著空白。阐明特定微生物群落或功能与药物耐药性之间的因果关系可能会揭示新的治疗靶点，并促进精准肿瘤学策略的发展。本文综述了药理剂与微生物群之间相互作用的最新证据，综合了不同肿瘤类型中微生物群介导的耐药性机制的临床数据，并评估了通过调节微生物群来提高治疗效果的策略。基于对微生物群相关治疗的系统分析，本文提出了可行的策略以克服癌症药物耐药性。
肿瘤药物耐药性的多方面机制
药物耐药性是影响癌症患者治愈率和预后的重要因素，限制了放疗和化疗的效果。耐药性主要表现为两种类型：原发耐药性和获得性耐药性[14, 15, 16]。原发耐药性是指在治疗开始前就已存在的、不可逆的耐药性，通常由基因改变引起[17, 18]。获得性耐药性是在治疗过程中发展起来的，其特征是肿瘤对药物的敏感性降低。
与肿瘤相关的微生物生态位
影响癌症治疗的微生物生态系统不仅限于一个解剖部位，而是在宿主体内形成了一个相互连接的网络，涵盖局部（肿瘤内）、邻近（如肠道、口腔和泌尿道）和远端（包括淋巴结和转移部位）的生态位。这些生态位中的微生物群组成、丰度和与宿主细胞的相互作用方式存在根本差异，这些差异决定了每个位置上的微生物群调节治疗的独特机制。
药物-微生物群在药物-微生物组动态中的相互作用
微生物组是一个动态系统，通过多种机制对人类健康产生重要影响，尤其是通过与药物的相互作用。这种相互作用至关重要，因为微生物群可以调节药物的药代动力学和药效学，而药物也可以改变微生物生态[61]。值得注意的是，化疗仍然是癌症治疗的基石，但新兴证据强调了微生物群在药物效果中的关键调节作用。
与治疗反应和耐药性相关的临床微生物特征
越来越多的临床证据表明，肠道微生物群对药物耐药性的影响不仅限于直接的药理学相互作用。多项研究证实，肠道微生物群通过多种机制影响治疗耐药性和效果。本节回顾了与不同治疗反应相关的临床微生物特征，揭示了潜在的耐药表型，并为临床研究提供了基础。
微生物群介导的药物耐药性调节机制
肠道微生物群通过多种机制促进治疗耐药性。某些细菌（如F. nucleatum）通过调节自噬[107]和激活DNA损伤反应通路[134]来促进化疗耐药性。在Sézary综合征（一种皮肤T细胞淋巴瘤的白血病变体）中，患者易感染金黄色葡萄球菌，这会加剧药物耐药性并导致预后不良[135]。
相反，有益的微生物群（如A. muciniphila）
通过调节微生物群减轻治疗毒性和克服药物耐药性
治疗相关并发症和药物耐药性对癌症治疗的效果构成了重大障碍。肠道微生物群与治疗药物之间的相互作用为减少不良反应和改善治疗效果提供了潜在策略[190]。研究表明，益生菌制剂可以通过调节微生物组成来减轻副作用的严重程度，而特定的药物化合物或小分子代谢物也可能起到类似作用。
通过靶向致病细菌逆转药物耐药性
致病细菌通过多种机制驱动原发或继发性耐药性：改变免疫细胞分布、上调耐药相关基因以及激活促炎信号通路[144, 146, 151]。例如，某些微生物群（如F. nucleatum、Clostridium difficile、产肠毒素脆弱拟杆菌和白色念珠菌）通过抑制宿主免疫、刺激促炎细胞因子释放或直接作用来促进肿瘤细胞进展和转移。
作者贡献声明
周月璐：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、监督。
陈丽玉：项目管理、概念构思。
常哲：初稿撰写、项目管理、概念构思。
卢圆圆：审稿与编辑、监督、资金筹集。
赵晓迪：审稿与编辑、数据可视化、监督、资金筹集。
李思凡：项目管理、概念构思。
范大明：数据可视化、监督。
利益冲突
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
利益冲突声明
? 作者声明以下财务利益/个人关系可能被视为潜在的利益冲突：赵晓迪表示获得了中国国家自然科学基金的支持；卢圆圆表示获得了中国国家自然科学基金的支持。如果还有其他作者，他们也声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本研究结果。
致谢
本工作得到了中国国家自然科学基金（项目编号：82425046、82573226、82421002）的支持。
