《Cellular Signalling》：Role of pyroptosis in lung cancer: Molecular mechanisms and therapeutic implications
编辑推荐：
肺癌是致死率最高的恶性肿瘤之一，晚期患者易因耐药性导致治疗失败。研究显示吡罗昔丁通过调节细胞死亡途径抑制肿瘤转移，其与GSDM家族蛋白的相互作用及caspase激活机制为克服耐药性提供新方向。本文系统综述了肺癌发病机制与吡罗昔丁的关联，提出靶向调控细胞死亡途径的创新疗法。
作者：张可、张晓涵、曲学春、张静、Umm E. Laila、司伟荣、姜启英、吴东东
河南省国际核蛋白调控联合实验室，河南大学基础医学院口腔医学院，中国河南省开封市475004
摘要
肺癌是全球最为常见且致命的疾病之一。对于晚期患者而言，肿瘤在治疗过程中容易产生耐药性，从而导致预后不良。Pyroptosis（程序性细胞死亡）由gasdermin家族调控，其分子机制包括经典途径、非经典途径和替代途径。新的研究表明，与肺癌临床研究和治疗相关的细胞增殖基因有助于早期检测和预测肿瘤转移。此外，某些物理和靶向策略可以调节pyroptosis以抑制癌症，适当的分子可用于评估预后。诱导pyroptosis可能成为克服药物耐药性的新方向。本文旨在总结肺癌的发展特征、转移机制以及细胞死亡预测方法，为通过激活pyroptosis开发新型肺癌治疗策略提供重要基础。
引言
根据GLOBOCAN 2020年的估计，肺癌（包括非小细胞肺癌NSCLC和小细胞肺癌SCLC）占全球所有癌症相关死亡的18.0%[1]。非小细胞肺癌主要分为两种亚型：肺腺癌LUAD和鳞状细胞肺癌LUSC[2]。NSCLC的五年生存率在20%到30%之间。在疾病早期阶段，手术是推荐的治疗方法[3]；对于病情较重的患者，可能会推荐化疗、放疗、免疫疗法和靶向治疗[5]。然而，在实际临床工作中，许多患者直到疾病进入晚期才被诊断出来，因此需要非手术治疗[6][7][8]。越来越多的研究表明，患者在治疗过程中可能会产生耐药性，导致生存率降低，预后较差[9]。因此，开发更有效的肺癌治疗方法是当务之急。
细胞死亡是生物过程中的关键现象，对于维持机体稳态至关重要。非程序性细胞死亡是一种被动类型的细胞死亡，细胞在酶释放后被分解；而程序性细胞死亡（PCD）是一个系统性的、主动的、由基因组驱动的过程[10]。Pyroptosis是程序性细胞死亡的重要类型之一[11]。细胞死亡的具体分类和特征见表1。
近年来，有证据表明与损伤相关的细胞死亡与许多生物过程密切相关，包括恶性肿瘤，因此受到了广泛关注[65]。本质上，Pyroptosis是由caspases-1/3/4/5/8/11介导的细胞死亡类型，它与已被广泛研究的凋亡（apoptosis）有所不同[66][67][68]。在Pyroptosis过程中，细胞核保持完整，细胞膜上会形成直径约为1–2纳米的孔洞；随后导致细胞肿胀和破裂[69][70][71]。
值得注意的是，Pyroptosis在肿瘤生物学中具有双重作用（见第4.3节）[72]。这种矛盾的功能使其在解决晚期癌症治疗的核心挑战方面具有重要的应用价值。通过整合关于Pyroptosis机制和肿瘤靶向干预的研究成果，本研究为创新的肺癌治疗策略奠定了理论基础。
Pyroptosis的分子机制
Gasdermin（GSDM）家族是一组介导Pyroptosis的关键分子，这些分子形成的膜孔洞的形成和活性是Pyroptosis发生的必要条件[73]。Gasdermin D（GSDMD）是Pyroptosis的核心成分，它包含两个结构域，在静息状态下处于非活性状态。在Pyroptosis过程中，caspases-1/4/5/11被激活，进而切割GSDMD，释放出GSDMD的N端片段（GSDMD-N）。该片段随后形成膜孔洞。
肺癌的发病机制
肺癌，通常称为原发性支气管源性癌，是一种起源于呼吸道黏膜上皮或支气管的恶性肿瘤[2]。肺癌的病因和发病机制非常复杂，至今尚未完全阐明；然而，研究表明其与多种因素有关，包括生活方式、环境暴露和遗传倾向[100][101][102]（见图4）。值得注意的是，基因突变在肺癌发展中起着重要作用。
肺癌与Pyroptosis的关联
Pyroptosis能有效抑制癌细胞的迁移，防止它们从原发肿瘤部位脱离，并同时阻止其侵入周围组织和转移到远处器官，从而降低转移风险。此外，它在癌症预后评估方面具有巨大潜力。值得注意的是，Pyroptosis在肿瘤进展中具有双重机制，为开发新药物和癌症治疗策略提供了有价值的治疗靶点。
诱导肺癌中Pyroptosis的新治疗策略
对Pyroptosis机制的分析和治疗方法的开发为精准诊断和治疗肺癌开辟了新途径，但目前的研究仍面临一些紧迫问题。Pyroptosis在肺癌中的核心调控网络与肿瘤微环境和治疗反应密切相关，也为克服治疗耐药性提供了启示。
总结与展望
Pyroptosis与肺癌之间的关系十分复杂。Pyroptosis深度参与了肺癌的整个发生和发展过程，同时为肺癌的诊断和治疗提供了新的分子靶点和干预方向。这种双重性的核心在于Pyroptosis的促炎性质。先前的研究表明，与Pyroptosis相关的分子在早期诊断和转移预测方面具有显著价值。
伦理声明
不适用。
作者贡献声明
张可：可视化、概念设计。
张晓涵：可视化、概念设计。
曲学春：可视化、概念设计。
张静：可视化、概念设计。
Umm E. Laila：可视化、概念设计。
司伟荣：可视化、监督、概念设计。
姜启英：可视化、监督、概念设计。
吴东东：可视化、监督、资金筹集、概念设计。
出版同意
不适用。
资助
本研究得到了中国国家自然科学基金（项目编号：32570850）、河南省科技厅（项目编号：252102310338）、河南省教育厅自然科学基金（项目编号：24B310001）以及河南大学口腔医学院青年学者研究基金（项目编号：HUSSYS2024001）的资助。
利益冲突声明
作者声明没有利益冲突。
致谢
不适用。
