《Cellular Signalling》：Mechanism study of LncRNA
PRINS targeting TFAM to regulate mitochondrial dysfunction in human renal tubular epithelial cells under ischemia-reperfusion
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LncRNA PRINS通过负调控TFAM表达介导急性肾损伤中线粒体功能障碍，沉默PRINS可改善细胞增殖、凋亡及线粒体功能异常，提示PRINS为AKI治疗新靶点。
Xuan Huang|Songmin Xue|Muhuyati Wulasihan|Xueqian Chu|Sisi Chen|Wulaer Adeli|Tamasha Yernaer|Zulibiya Tuohetiyaer|Mulidure Nurelibieke|Suhua Li|Chen Lu
新疆医科大学第一附属医院，中国乌鲁木齐830055
摘要
背景
急性肾损伤（AKI）是一个严重的临床问题，与高发病率和死亡率相关。银屑病易感性相关RNA基因（PRINS）是一种在肾脏疾病中起作用的应激诱导转录本。然而，其在AKI期间调节线粒体功能的作用尚不清楚。
方法
我们测量了AKI患者和对照组的外周血及肾组织中LncRNA PRINS和关键线粒体基因（包括线粒体转录因子A（TFAM）、NDUFV1、NDUFS1和CYPD）的表达。在HK-2细胞中建立了缺氧/再氧合（H/R）模型。在LncRNA PRINS敲低后，我们通过电子显微镜评估了细胞增殖、凋亡、线粒体功能（mPTP开放、膜电位、ROS水平、复合物I活性）和线粒体形态，并测量了相关基因的表达变化。随后，在H/R条件下敲低了表达变化最显著的基因TFAM，并重新评估了细胞表型、线粒体功能和基因表达。
结果
LncRNA PRINS在AKI患者和H/R诱导的HK-2细胞中的表达均显著升高。LncRNA PRINS的抑制缓解了H/R诱导的细胞增殖抑制，减少了凋亡，部分恢复了线粒体功能障碍，并纠正了功能基因的异常表达。进一步分析表明TFAM是LncRNA PRINS的下游靶标。LncRNA PRINS的敲低恢复了H/R抑制的TFAM表达，而TFAM的敲低则减弱了LncRNA PRINS沉默所介导的保护作用。
结论
LncRNA PRINS可能通过负调节TFAM表达来导致线粒体功能障碍、关键基因失调和细胞损伤，从而在AKI中起作用。因此，靶向LncRNA PRINS可能成为预防和治疗AKI的新策略。
引言
急性肾损伤（AKI）是一种高度复杂且常见的临床综合征，主要表现为肾功能突然下降[1]。流行病学研究表明，10.5%的急诊科患者患有AKI[2]，其年死亡率在30.5%到38.5%之间[3]。一项2025年的回顾性队列研究发现，12.5%的初始诊断为2-3级AKI的患者发展为持续性AKI[4]。由于其高发病率、高死亡率及不良预后，AKI构成了重大的全球公共卫生负担，这凸显了阐明其潜在调控机制的迫切需求[5]。
线粒体是调节细胞能量产生、氧化还原平衡和细胞死亡途径的核心枢纽，因此对于肾脏等高代谢器官的功能至关重要[6]。近端肾小管上皮细胞（PTECs）富含线粒体，依赖线粒体呼吸来维持重吸收和分泌等管状功能[7]。此外，作为肾实质细胞的主要组成部分，PTECs在缺血性肾损伤和AKI后的修复中是关键靶标[8]、[9]。在AKI期间，线粒体发生严重功能障碍，表现为能量代谢受损、氧化应激加剧和炎症级联反应激活，这些因素共同导致肾小管细胞凋亡和随后的肾间质纤维化[10]。多项最新研究表明，线粒体功能障碍是AKI发病机制的核心组成部分。例如，Huang等人发现IRI小鼠肾小管上皮细胞中CD44的异常上调促进了线粒体功能障碍，导致肾小管上皮细胞死亡和AKI[11]。Liang等人阐明，在顺铂诱导的AKI后，线粒体功能障碍诱导的DHODH乙酰化促进了肾小管上皮细胞的铁死亡[12]。针对肾小管细胞中的线粒体功能已成为AKI的潜在治疗策略。
长链非编码RNA（lncRNAs）是一类长度超过200个核苷酸的非编码RNA。它们通过与DNA、RNA或蛋白质的相互作用来调节基因表达，从而在表观遗传、转录和转录后水平上调控基因活性[13]。越来越多的研究表明，lncRNAs不仅是AKI病理生理学的关键介质，还是该疾病的潜在诊断生物标志物和治疗靶点[14]。一些lncRNAs（如XIST、MALAT1和NEAT1）已被证明通过不同的调控机制参与AKI[15]。Eniko Sonkoly等人比较了正常皮肤和银屑病皮肤的基因表达谱，以识别银屑病易感性的遗传因素，他们发现了一个功能尚未明确的基因，并将其命名为LncRNA PRINS（银屑病应激诱导易感性相关RNA基因）[16]。多项研究揭示了LncRNA PRINS在肿瘤相关疾病中的作用。Carlos等人发现LncRNA PRINS通过与核内的促凋亡因子PMAIP1相互作用来抑制人类结直肠腺癌细胞中的凋亡[17]。LncRNA PRINS也被认为是单克隆丙种球蛋白病和人乳头瘤病毒阳性头颈部鳞状细胞癌的潜在生物标志物[18]、[19]。此外，Jiao等人在糖尿病肾病患者血液样本中检测到LncRNA PRINS表达显著升高，而LncRNA PRINS的过表达会损害小鼠的足细胞功能[20]。一项关于LncRNA PRINS的研究表明，它通过与RANTES的相互作用参与了缺血-再灌注损伤相关的急性肾损伤（IRI-AKI）[21]。尽管已认识到LncRNA PRINS与肾脏疾病之间的关联，但其确切的功能机制和在AKI中的病理生理意义仍不明确。
本研究的主要目的是探讨lncRNA PRINS在肾小管上皮细胞中急性肾损伤（AKI）进展中的作用和机制。我们的发现表明，lncRNA PRINS介导的线粒体功能障碍在AKI的发病机制和进展中起着关键作用，为干预策略提供了新的靶点。
患者和临床样本
人类样本的获取符合赫尔辛基宣言，并得到了新疆医科大学第一附属医院伦理委员会的批准（项目批准编号：230306–63）。所有参与者均签署了知情同意书。这项前瞻性研究招募了2023年4月至2025年4月期间就诊于我们医院的32名成年患者。其中16名患者在住院期间发展为AKI，另外16名健康个体作为对照组
AKI患者中LncRNA PRINS和关键线粒体功能调节因子的表达
为了阐明LncRNA PRINS在AKI患者中的作用，本研究使用qRT-PCR检测了AKI患者和对照组外周血白细胞中的LncRNA PRINS水平。结果显示（图1A），AKI组外周血白细胞中的LncRNA PRINS表达显著升高。同时，对肾组织中LncRNA PRINS的表达进行qRT-PCR和ISH分析（图1B-D），证实AKI患者的肾组织中LncRNA PRINS表达显著增加。
讨论
本研究发现，AKI患者的外周血和肾组织以及H/R诱导的HK-2细胞中LncRNA PRINS表达显著升高，并伴有线粒体功能相关基因表达的变化。LncRNA PRINS的敲低减弱了H/R诱导的HK-2细胞增殖抑制，减少了凋亡，改善了线粒体功能障碍，并使关键线粒体基因的表达恢复正常。这些保护作用似乎
总结
本研究表明，AKI患者的肾脏中LncRNA PRINS表达下调，且分布于PTECs的细胞质和细胞核中，细胞核中的表达高于细胞质。我们进一步确定TFAM是LncRNA PRINS的关键下游效应分子。LncRNA PRINS通过负调节TFAM表达，在H/R条件下介导线粒体功能障碍、关键基因的异常表达和细胞损伤。LncRNA PRINS的敲低
CRediT作者贡献声明
Xuan Huang：概念构思。Songmin Xue：撰写——初稿、可视化、概念构思。Muhuyati Wulasihan：撰写——初稿、可视化、概念构思。Xueqian Chu：正式分析。Sisi Chen：数据整理。Wulaer Adeli：撰写——审稿与编辑。Tamasha Yernaer：研究。Zulibiya Tuohetiyaer：监督。Mulidure Nurelibieke：数据整理。Suhua Li：撰写——审稿与编辑。Chen Lu：撰写——审稿与编辑。
资助
1. 国家自然科学基金（82360139）；2.2023年新疆维吾尔自治区“天山人才”高级医学与健康人才培训计划——领军人才（Li Suhua）（TSYC202301A010）；3. 第三批“天山人才”高级医学与健康项目——中青年骨干医学人才（Huang Xuan）（TSYC202501B022）。4. 新疆医科大学第一附属医院内部创新团队项目（Dangzi）
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。
