《Clinica Chimica Acta》：Multi-omics biomarkers in psychiatric disorders diagnosis and stratification
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多组学技术通过整合基因组、转录组、蛋白质组、代谢组和表观基因组数据，系统揭示精神疾病的多因素分子机制，推动精准诊断和治疗。当前研究在整合方法学、临床转化应用及数据标准化方面取得进展，但仍面临异质性数据整合、分析复杂性及转化瓶颈问题。
赛义德·侯赛因·卡塔米（Seyyed Hossein Khatami）| 萨南·阿努谢（Sanam Anoosheh）| 马尔齐耶·霍达帕拉斯特（Marzieh Khodaparast）| 阿米尔·马格苏德卢内贾德（Amir Maghsoudloonejad）| 埃赫桑·达德戈斯特（Ehsan Dadgostar）| 阿米尔·阿萨迪（Amir Asadi）| 玛希亚·卡维（Mahya Kaveh）| 马利赫·梅赫迪内贾德·哈吉希（Malihe Mehdinejad Haghighi）
伊朗德黑兰沙希德·贝赫什蒂医科大学（Shahid Beheshti University of Medical Sciences）医学院临床生物化学系
摘要
精神疾病的精确诊断和分层仍然是现代医学面临的重大挑战，这主要是由于缺乏客观的生物标志物以及过度依赖主观的临床标准所致。多组学技术（包括基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学和表观基因组学）的最新进展彻底改变了我们对精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁症和自闭症谱系障碍等复杂神经精神疾病的理解。本文批判性地评估了当前精神病学领域多组学研究的现状，重点介绍了方法学创新、整合策略以及生物标志物发现和临床应用的转化潜力。通过整合不同分子层面的数据，多组学方法能够从系统层面理解精神疾病，将其视为受分子、细胞、环境和神经回路相互作用影响的多因素疾病。尽管在诊断准确性和个性化治疗方面取得了显著进展，但仍存在诸多障碍，如数据异质性、分析复杂性以及分子特征与临床表型之间的转化差距。本文系统探讨了各个组学领域的贡献、多模态数据整合的新框架、系统生物学和基于网络的模型的作用，以及大规模研究联盟在推动临床转化方面的作用。
引言
精神疾病的精确诊断和分层仍是当代医学中最紧迫的挑战之一。尽管神经科学领域取得了显著进展，但精神病学长期以来一直受到主观临床标准的限制，缺乏可靠的客观生物标志物来指导诊断、预后和治疗。多组学技术（包括基因组学、转录组学、蛋白质组学和表观基因组学）的出现，极大地改变了我们对精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁症和自闭症谱系障碍等复杂神经精神疾病的理解[1]、[2]、[3]、[4]。本文严格审视了精神病学领域多组学研究的现状，重点关注生物标志物发现和临床应用的应用、方法学、整合策略及转化前景。通过整合来自不同“组学”层面的大量互补数据，研究人员现在能够将精神疾病视为受分子、细胞、环境和神经回路网络共同作用的多方面系统性疾病[2]、[5]、[6]。多组学平台不仅提高了诊断准确性，还实现了患者的分层和个性化干预。然而，将多组学发现转化为临床诊断和治疗方法仍面临诸多挑战，包括数据异质性、分析复杂性、样本多样性以及分子发现与精神症状之间的差距[7]、[8]、[9]、[10]。本文系统地涵盖了各个组学学科的贡献、多模态数据整合的关键进展、系统生物学和基于网络的方法论、大规模研究联盟的作用，以及向临床应用迈进的路径。
精神疾病与分层
精神病学领域正在经历根本性的变革，这一变革源于对其传统诊断框架中一个核心问题的认识：传统诊断类别下的临床表现存在显著的异质性[11]、[12]、[13]、[14]。数十年来，精神疾病的诊断一直基于一系列共存的症状和体征，使用诸如精神分裂症或重度抑郁症（MDD）之类的分类标签。然而，
组学与生物标志物在疾病分层中的应用
构建这些多维特征的能力在很大程度上依赖于基因组学和蛋白质组学等领域的进展，这些领域通常被称为“组学”（图1）。这些领域提供了必要的生物学数据，以便根据潜在机制对患者进行分层，从而超越了单纯基于症状的诊断方法。人们逐渐认识到，精神疾病的复杂性源于多种内源性和外源性因素的相互作用。
代谢组学在精神健康中的应用
代谢组学研究的是小分子代谢物（通常约为100–1000 Da），这些代谢物反映了细胞活动、能量转换、神经递质合成和环境暴露情况。代谢组的变化日益被视为精神疾病的生化标志物，能够直接反映遗传、转录和环境因素的影响[49]、[50]。
代谢组学研究一致显示，缬氨酸、色氨酸等氨基酸的水平降低
表观基因组学生物标志物与精神疾病
表观基因组学研究可逆的、通常受环境调控的DNA和组蛋白化学修饰，如DNA甲基化和组蛋白乙酰化，这些修饰可以调节基因表达而不改变DNA序列本身。关键的分析工具包括亚硫酸盐测序、甲基化阵列、用于检测组蛋白标记的染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）以及单细胞染色质可及性检测（如ATAC-seq）[53]。全表观基因组关联研究（EWAS）利用
多组学整合方法与模型
多组学研究的核心是数据整合，即合并多种高维数据集以生成综合生物标志物并阐明疾病机制。已经出现了几种应对这一挑战的关键策略，这些方法从原始数据的同时整合（早期融合）到提取特征或模型预测的结合（中期和后期融合）不等[59]。其中，中期融合通常依赖于神经
从研究到临床转化
尽管在科学上取得了显著进展，但多组学发现的临床应用仍处于早期阶段。开发决策支持工具需要克服若干关键挑战。数据协调至关重要，需要为病例/对照状态定义统一的标准，确保组织和样本类型的一致性，并采用统一的数据处理流程，以保证研究的可重复性和实际应用性[2]、[60]。新兴的临床组学（Clinical OMICS）工具旨在直接将
未来展望与结论
组学数据的整合仍面临诸多挑战，包括数据类型的异质性（例如离散型与连续型）、样本制备协议以及平台特异性偏差。跨平台标准化和统一命名法尚未完善，这给多中心和多队列研究带来了复杂性。重要的是，多组学关联往往反映的是相关性而非因果关系。为了阐明疾病机制并确定可行的药物靶点，还需要进一步的实验研究
作者贡献声明
赛义德·侯赛因·卡塔米（Seyyed Hossein Khatami）：撰写初稿、可视化设计、项目管理、方法学设计、研究实施、概念构思。
萨南·阿努谢（Sanam Anoosheh）：撰写初稿、方法学设计、研究实施。
马尔齐耶·霍达帕拉斯特（Marzieh Khodaparast）：撰写初稿、方法学设计、研究实施。
阿米尔·马格苏德卢内贾德（Amir Maghsoudloonejad）：撰写初稿、方法学设计、研究实施。
埃赫桑·达德戈斯特（Ehsan Dadgostar）：审稿与编辑。
阿米尔·阿萨迪（Amir Asadi）：撰写初稿、验证结果、方法学设计、研究实施、概念构思。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。
