NMN通过调节NAD+代谢挽救围产期砷暴露诱导的小鼠自闭症样行为

《Ecotoxicology and Environmental Safety》：Nicotinamide mononucleotide rescues perinatal arsenic-induced autism-like behaviours via modulation of NAD+ metabolism in mice

本研究针对围产期砷暴露诱发自闭症谱系障碍的难题，探索了烟酰胺单核苷酸通过修复肠道菌群-脑轴功能、上调NAD+水平并抑制神经炎症，有效改善小鼠自闭症样行为的作用机制，为临床干预提供了新靶点。

　　

砷作为一种广泛存在于自然环境中的类金属元素，其神经毒性日益受到关注。近年流行病学研究发现，生命早期砷暴露与自闭症谱系障碍发病风险显著相关。自闭症谱系障碍作为复杂的神经发育障碍，全球患病率已达3.49%，其核心症状包括社交障碍和重复刻板行为。尽管环境因素特别是围产期有害暴露被证实参与发病机制，但砷诱导自闭症的具体分子通路仍不明确。更棘手的是，目前临床尚缺乏针对核心症状的特效药物，主要依靠行为干预改善症状，这凸显了探索新型治疗策略的紧迫性。

值得注意的是，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸在维持脑能量代谢中发挥核心作用。研究发现自闭症患者存在NAD⁺代谢紊乱，而砷暴露可显著抑制组织NAD⁺水平。烟酰胺单核苷酸作为NAD⁺关键前体，已证明具有神经保护作用，但其对砷诱导自闭症样行为的干预效果及机制尚未阐明。为此，贵州医科大学公共卫生学院研究团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》发表论文，系统探讨了烟酰胺单核苷酸通过调控NAD⁺代谢挽救围产期砷暴露所致自闭症样行为的机制。

研究采用ICR小鼠建立围产期砷暴露模型，通过行为学测试评估自闭症样行为，利用16S rRNA测序分析肠道菌群，结合转录组学、Western blot等技术探究分子机制。

3.1. 外源性烟酰胺单核苷酸补充改善砷诱导的自闭症样行为

通过埋珠实验、自发理毛行为、三室社交测试等行为学评估，发现砷暴露组小鼠表现出典型的自闭症样行为：重复刻板行为增加、社交偏好缺失、新奇事物探索能力下降。而烟酰胺单核苷酸干预显著改善了这些行为异常，同时缓解了焦虑样行为。

3.2. 烟酰胺单核苷酸补充恢复NAD⁺含量并增强皮层突触密度

检测发现砷暴露导致结肠和皮层组织NAD⁺水平显著降低，NAD⁺/NADH比值下降。烟酰胺单核苷酸干预有效恢复了NAD⁺代谢平衡。同时，免疫荧光和Western blot结果显示烟酰胺单核苷酸挽救了砷暴露引起的突触后密度蛋白95和突触素表达下降，表明其能增强皮层突触密度。

3.3. 烟酰胺单核苷酸补充恢复肠道菌群重构和肠道屏障损伤

16S rRNA测序显示烟酰胺单核苷酸干预重塑了肠道菌群结构：增加乳酸杆菌和阿克曼菌丰度，恢复厚壁菌门/拟杆菌门比值。值得注意的是，烟酰胺单核苷酸显著提高了梭菌属丰度，该菌属可合成维生素B3（NAD⁺前体）。透射电镜和免疫荧光证实烟酰胺单核苷酸修复了砷暴露导致的肠道紧密连接破坏和上皮细胞极性异常。

3.4. 烟酰胺单核苷酸补充通过平衡炎症反应减轻砷诱导的炎症损伤

转录组分析显示砷暴露引起结肠炎症相关通路异常激活。烟酰胺单核苷酸干预显著降低了血清和结肠中白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α等促炎因子水平，提升抗炎因子白细胞介素10。在脑组织中，烟酰胺单核苷酸抑制了小胶质细胞和星形胶质细胞过度激活，减轻神经炎症。

3.5. 烟酰胺单核苷酸对NAD⁺前体转运和合酶的促表达作用依赖于其对砷损伤肠道屏障功能的改善

机制研究表明，烟酰胺单核苷酸上调了砷暴露抑制的SLC5A8、SLC12A8等NAD⁺前体转运蛋白表达，同时增强了烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶1/3等NAD⁺合成酶活性。此外，烟酰胺单核苷酸还显著抑制了NAD⁺消耗酶CD38的表达。

研究结论表明，烟酰胺单核苷酸通过多途径协同作用改善砷诱导的自闭症样行为：一方面通过调节肠道菌群平衡、修复肠道屏障、抑制全身炎症反应来改善肠脑轴功能；另一方面通过促进NAD⁺前体利用、增强合成酶活性和抑制消耗酶表达来恢复NAD⁺代谢稳态。该研究首次系统阐明了烟酰胺单核苷酸通过调控NAD⁺代谢干预环境因素诱发神经发育障碍的新机制，为自闭症谱系障碍的营养干预提供了理论依据和实践方向。