《ACS Nano》：Maternal Fine Particulate Matter Exposure Impairs Inguinal White Adipose Tissue Plasticity in Middle-Aged Male Mouse Offspring
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本研究通过单细胞RNA测序等先进技术，系统揭示了孕期暴露于含纳米颗粒的PM2.5如何通过改变脂肪源性干细胞（ADSCs）的命运决策、诱导浆细胞产生免疫球蛋白G（IgG）并激活巨噬细胞，进而导致后代腹股沟白色脂肪组织（iWAT）纤维化和可塑性受损，最终引发胰岛素抵抗。这项工作为理解代谢正常体重不健康（MUHNW）表型的发育病因学及环境污染物导致的胎儿源性代谢疾病提供了新的机制见解。
随着代谢性疾病全球流行，代谢正常体重不健康个体构成了一个被忽视的亚群。细颗粒物是公认的诱发代谢紊乱的外在环境因素，而腹股沟白色脂肪组织可塑性的丧失是代谢疾病的关键内在病理特征。然而，母源性PM2.5暴露对非肥胖后代，特别是对其iWAT可塑性的长期代谢影响及潜在细胞机制仍不清楚。
研究人员发现，母源性PM2.5暴露会诱发中年雄性小鼠后代出现胰岛素抵抗，并确定iWAT是易受影响的脂肪库，其可塑性受损，表现为脂肪细胞肥大、炎症、纤维化和代谢功能障碍。
母源性PM2.5暴露诱导中年雄性后代iWAT纤维化表型转换
组织学分析显示，母源性PM2.5暴露特异性地在中年雄性后代的iWAT中诱导了胶原沉积，显著增加了COL1A1沉积，并上调了主要纤维胶原基因的表达。同时，TGF-β蛋白表达上调，而E-钙黏蛋白表达降低，提示上皮-间质转化被部分激活。这些纤维化相关改变在暴露的孕鼠或雄鼠中并未检测到，表明iWAT的这种纤维化表型转换是母源性PM2.5暴露雄性后代所特有的。
scRNA-seq描绘中年雄性后代iWAT的细胞图谱
为了阐明母源性PM2.5暴露诱导iWAT表型转换和代谢功能障碍的细胞机制，研究人员对iWAT进行了单细胞RNA测序。共鉴定出11种主要细胞类型。母源性PM2.5暴露改变了细胞类型比例，并深刻重编了内皮细胞的转录谱，表明iWAT的病理性重塑与细胞类型特异性重编程相关。
母源性PM2.5暴露改变ADSCs从成脂到纤维化的命运决策
研究人员聚焦于具有成脂和促纤维化双重潜能的ADSCs，并识别出三个具有不同基因特征的亚群：ADSC_1定型前脂肪细胞、ADSC_2成脂调节细胞和ADSC_3脂肪干细胞。轨迹分析表明，ADSC_3脂肪干细胞是ADSC_1和ADSC_2的来源。母源性PM2.5暴露显著扩大了iWAT中ADSC_2群体，同时显著抑制了ADSCs的成脂分化能力。值得注意的是，暴露组后代的ADSC_3表现出细胞外基质和纤维化相关基因表达增加。细胞间相互作用分析揭示了ADSC_2可能通过分泌TGF-β、PDGFA和RSPO2等细胞因子来抑制成脂。这些结果表明，母源性PM2.5暴露在诱导ADSC_3向促纤维化表型转换的同时，通过增加ADSC_2的扩增来抑制成脂。
ADSC_3的促纤维化表型转换由浆细胞源性IgG通过巨噬细胞激活所诱导
研究发现了中年雄性后代iWAT中显著的IgG积累。这种积累并非通过新生儿Fc受体介导的再循环，而是由浆细胞新合成产生。单细胞测序显示，暴露组后代iWAT中浆细胞显著扩增，幼稚B细胞减少，并且浆细胞中编码多种IgG亚型重链的基因表达升高。机制上，巨噬细胞高表达IgG受体，是IgG作用的潜在媒介。用IgG处理骨髓源性巨噬细胞后收集的条件培养基，能显著上调3T3-L1前脂肪细胞中纤维化相关基因的表达。相互作用对分析发现，巨噬细胞来源的TGF-β1和PDGFC等配体与ADSC_3有强相互作用，体外实验证实IgG处理能显著上调BMDMs中Tgfb1和Pdgfc的mRNA表达。这些结果说明，浆细胞衍生的IgG通过激活巨噬细胞，进而促进了ADSC_3的促纤维化表型转换。
母源性PM2.5暴露通过内皮细胞刺激免疫细胞浸润及浆细胞分化
内皮细胞是循环与脂肪组织微环境之间的关键界面。研究发现，母源性PM2.5暴露诱导了内皮细胞异质性改变，并伴有功能障碍。细胞间相互作用分析表明，暴露后，所有四种内皮细胞亚型都通过分泌不同的趋化因子来招募单核细胞。同时，静脉内皮细胞和淋巴管内皮细胞通过CXCL12_CXCR4和CXCL13_CXCR5与幼稚B细胞和浆细胞相互作用，促进其招募。此外，静脉内皮细胞来源的转铁蛋白与幼稚B细胞上的转铁蛋白受体相互作用，可能促进了幼稚B细胞向浆细胞的分化。这些结果提示，内皮细胞促进了单核细胞、幼稚B细胞和浆细胞在iWAT中的招募，并促进了幼稚B细胞分化为浆细胞。
脂肪组织巨噬细胞介导的炎症进一步促成ADSC_3的促纤维化表型转换
研究人员对巨噬细胞进行了无监督聚类，识别出六个亚群。母源性PM2.5暴露驱动了iWAT中巨噬细胞亚群的比例变化。促炎评分显示，单核细胞和多个巨噬细胞亚群的炎症反应加剧。这与iWAT中促炎细胞因子表达上调、蛋白水平验证的IL-6和IL-1β表达升高相一致。这些炎症细胞因子的表达与胶原沉积程度呈正相关。因此，IgG激活的巨噬细胞亚群和单核细胞促进了iWAT的炎症，进一步加剧了ADSC_3的纤维化。
总而言之，这项研究在单细胞分辨率上描绘了母源性环境污染物暴露对后代代谢健康的不利影响。其核心发现是：母源性PM2.5暴露通过改变ADSCs的命运决策，使其从成脂转向纤维化，这一过程由扩张的ADSC_2群体和IgG驱动的ADSC_3促纤维化表型转换所介导。受损的iWAT可塑性继而导致非肥胖中年雄性小鼠后代出现全身性胰岛素抵抗。从母源性环境因素的角度，该研究不仅为MUHNW提供了病因学证据，也增进了对胎儿源性代谢疾病机制的理解。
