《Medical Care》：Association between C-reactive protein-to-lymphocyte ratio and depression: A cross-sectional study
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本文基于美国国家健康与营养调查（NHANES）大数据，首次在大规模人群中发现C反应蛋白-淋巴细胞比值（CLR）与抑郁症患病风险呈显著正相关，且存在剂量反应关系。CLR作为同时反映先天免疫激活（CRP升高）和适应性免疫抑制（淋巴细胞减少）的复合指标，为抑郁症的炎症机制提供了新的生物标志物，对早期识别高危人群和指导抗炎治疗策略具有重要临床意义。
引言
抑郁症是一种以积极情感丧失为核心特征的精神健康障碍，表现为兴趣减退、情绪低落及伴随的认知、情绪、行为和躯体症状。据世界卫生组织2023年报告，全球抑郁症患者超过2.8亿，是导致残疾调整生命年的主要原因之一，每年造成约120亿个 productive workdays 的损失和近1470亿美元的经济负担。抑郁症的病因复杂，神经炎症假说近年来受到广泛关注。研究表明，外周炎症介质（如白细胞介素-6、C反应蛋白）可破坏血脑屏障完整性，影响神经递质代谢、神经内分泌调节和突触可塑性等抑郁症相关病理生理过程。
C反应蛋白（CRP）是评估感染和炎症状态的经典生物标志物，而淋巴细胞是免疫系统的关键组成部分，其数量变化反映免疫激活或抑制状态。基于此，中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）和血小板-淋巴细胞比值（PLR）等复合血液学指标已在肿瘤学和心脏病学中作为成本效益高的炎症标志物得到应用，但其在精神病学中的应用仍有限。近年来，NLR、PLR和单核细胞-淋巴细胞比值升高已被发现与抑郁症相关。约2020年，CRP-淋巴细胞比值（CLR）作为一种更稳定的创新指标被提出，用于捕捉系统性炎症与免疫应答之间的相互作用，并已在胰腺癌预后、心肌梗死、严重急性呼吸综合征冠状病毒2型肺炎、假体周围感染和多种恶性肿瘤中显示出预后和诊断价值。鉴于炎症过程和免疫失调是抑郁症病理生理的核心，CLR理论上可反映对该疾病的易感性。尽管具有生物学合理性，但直接连接CLR与抑郁症风险的大规模流行病学证据仍然缺乏。
材料与方法
研究人群
本研究使用1999年至2010年美国国家健康与营养调查（NHANES）的数据，采用横断面设计。NHANES由美国疾病控制与预防中心的国家卫生统计中心执行，采用多阶段、复杂的概率抽样策略，选取美国非住院人群的代表性样本。数据收集包括家庭访谈（人口统计学、健康习惯、医疗保健获取信息）和移动体检中心访问（全面体检、实验室检测、饮食访谈）。本研究最终纳入12,578名20岁及以上成年参与者，排除标准包括妊娠、CRP数据缺失、淋巴细胞数据缺失、抑郁症信息缺失及其他协变量信息缺失者。
C反应蛋白-淋巴细胞比值
暴露变量CLR计算公式为CRP（mg/L）除以淋巴细胞计数（1000 cells/μL）。CLR使用NHANES移动体检中心采集的空腹血标本计算，所有操作均遵循严格的质量控制协议。
抑郁症评估
抑郁症状态采用9项患者健康问卷（PHQ-9）评估。PHQ-9记录过去两周内抑郁症状的频率，每项评分0（完全没有）至3（几乎每天），总分范围0至27分。抑郁症定义为PHQ-9总分≥10分，表明存在临床意义的抑郁症状。
协变量
研究捕获三大类数据：人口统计学和生活方式变量（年龄、性别、种族/民族、婚姻状况、教育水平、贫困收入比、饮酒和吸烟状况）、合并症（高脂血症、高血压、糖尿病）以及实验室指标（分叶中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、嗜碱性粒细胞和血小板计数，以及红细胞计数）。
统计分析方法
连续变量根据分布特征以均值±标准差或中位数（四分位距）表示，分类变量以百分比表示。组间差异比较采用单因素方差分析（正态分布连续变量）、Kruskal-Wallis检验（偏态分布连续变量）或卡方检验（分类变量）。CLR以连续变量（每增加0.1单位）和分类变量（基于四分位数）两种方式分析其与抑郁症的关联。采用多变量逻辑回归模型计算比值比（OR）及其95%置信区间（CI）。构建五个顺序模型：模型1未调整；模型2调整年龄、性别和种族/民族；模型3在模型2基础上增加教育水平、婚姻状况、饮酒、吸烟状况和贫困收入比；模型4在模型3基础上增加合并症（高脂血症、高血压、糖尿病）；模型5为完全调整模型，在模型4基础上进一步调整分叶中性粒细胞计数、血小板计数、嗜酸性粒细胞计数、单核细胞计数、嗜碱性粒细胞计数和红细胞计数。此外，按性别、年龄（20-59岁 vs ≥60岁）、教育水平、吸烟状况（不吸烟者 vs 吸烟者）、饮酒状况（不饮酒者 vs 饮酒者）、高脂血症、高血压和糖尿病进行分层分析，以评估CLR与抑郁症关联在不同亚组中的一致性。统计学显著性定义为双侧P值<0.05。
结果
基线特征
最终纳入分析的12,578名参与者中，男性占49.3%，女性占50.7%，平均年龄为49.9±17.8岁。总体抑郁症患病率为8.53%。与无抑郁症组相比，抑郁症组参与者更年轻（平均年龄47.7岁 vs 50.1岁，P<0.001）、女性比例更高（63.6% vs 48%，P<0.001）、未婚或其他婚姻状况者更多（51.7% vs 37.3%，P<0.001）。抑郁症组收入水平和教育程度更低，当前吸烟者和饮酒者比例更高。同时，抑郁症组高脂血症、高血压和糖尿病患病率也更高。在生化指标方面，抑郁症组淋巴细胞计数和CRP水平均低于非抑郁症组。
CLR与抑郁症的关联
在不同调整模型中，CLR均显示与抑郁症呈显著正相关。在模型1中，CLR每增加0.1单位，抑郁症的OR为1.18（95% CI 1.08-1.29；P<0.001）。这一关联在后续调整模型中保持显著，在完全调整的模型5中，OR为1.11（95% CI 1.01-1.22；P=0.035）。
当按CLR四分位数分析时，与最低四分位数（Q1）相比，最高四分位数（Q4）参与者抑郁症风险最高，在模型1中OR为1.75（95% CI 1.45-2.12；P<0.001）。这一风险在所有后续模型中保持升高，在模型5中OR为1.36（95% CI 1.10-1.66；P=0.004）。第二四分位数（Q2）参与者的抑郁症风险比Q1高18%-25%，但在几乎所有模型中均无统计学显著性。所有模型中CLR四分位数的趋势检验均显著（P<0.001至P=0.002）。
亚组分析
在不同人口统计学和临床亚组中进行的分层分析显示，CLR与抑郁症的关联在各亚组间无显著交互作用，表明该关联在不同性别、年龄、教育水平、吸烟状况、饮酒状况及不同合并症状态下均保持一致。
讨论
本研究基于美国具有全国代表性的大型成人样本，在控制多种潜在混杂因素后，观察到CLR与抑郁症之间存在正相关关系；具体而言，较高的CLR值与抑郁症风险增加相关，且存在剂量反应关系证据。分层分析进一步证实了这些发现的稳健性。
CRP作为肝细胞产生的急性期蛋白，是经过充分验证的系统性炎症生物标志物。抑郁发作期间循环CRP浓度显著升高，反映全身炎症状态增强。同时，促炎细胞因子（如IL-6和肿瘤坏死因子-α）释放，协同破坏血脑屏障完整性并触发小胶质细胞活化。这些过程共同扰乱神经递质代谢（如血清素减少）并产生神经毒性代谢物喹啉酸，最终导致神经元和胶质细胞损伤，以及快感缺失和认知功能障碍等核心抑郁症状的出现。进一步的研究表明，首发和复发性重度抑郁症均以中性粒细胞增多、CRP升高和嗜酸性粒细胞减少为特征，表明先天免疫系统过度激活。此外，淋巴细胞减少反映了适应性免疫抑制。淋巴细胞凋亡增加、向炎症组织迁移、骨髓抑制和激素介导的免疫抑制均导致淋巴细胞计数下降。多项荟萃分析表明，几种基于淋巴细胞的炎症指标（如NLR、PLR和单核细胞-淋巴细胞比值）与抑郁症的发病和进展以及抑郁患者的自杀意念相关。
本研究结果证实，CLR升高与抑郁症风险增加显著相关，且在调整多种潜在混杂因素后该关联仍然存在。CLR与系统性炎症反应和免疫状态相关，有助于阐明其与抑郁症风险关联的机制。虽然CRP单独易受短暂感染影响，淋巴细胞计数单独受昼夜节律影响，但它们的比值能更稳定地反映慢性炎症。作为炎症和免疫平衡的综合指标，CLR同时捕捉了先天免疫激活（CRP升高）和适应性免疫抑制（淋巴细胞减少），使其在检测与抑郁症相关的免疫失调方面比任一单独标志物更敏感。这种失调会激活下丘脑-垂体-肾上腺轴并降低糖皮质激素受体敏感性，放大炎症信号，在抑郁症的发病机制中起关键作用。基于Singh等在《Journal of Neuroinflammation》上发表的研究结果，CLR升高反映了外周炎症激活与免疫抑制之间的失衡，为抑郁症的病理生理提供了新的见解。值得注意的是，Singh的研究观察到复发性抑郁症患者淋巴细胞计数较高，表明慢性阶段存在代偿性免疫激活，支持CLR动态变化与疾病阶段相关的观点。总之，CLR通过量化外周炎症-免疫失衡，参与并通过破坏血脑屏障、引发中枢炎症和扰乱神经递质代谢来放大抑郁病理。因此，它有希望成为抑郁症早期风险检测和治疗监测的新型生物标志物，并可能指导免疫靶向治疗。
本研究的优势包括提供了连接CLR与抑郁症风险的新证据。研究人群明确且相对同质，来源于大型、具有全国代表性的美国成人样本。该方法能有效调整混杂因素，并最大程度减少这些因素对结果的影响。此外，血常规检查成本低廉且广泛可用，在任何临床环境中都可行。利用这些生物标志物可以实现更早的个性化干预，优化资源配置，最终减轻疾病负担。研究结果可为临床医生制定更符合患者需求的个体化监测和治疗计划提供证据。
然而，本研究也存在若干局限性。首先，研究的横断面性质固有地限制了消除混杂影响和建立因果关系的能力。其次，由于NHANES数据库的固有结构，抑郁症状态主要通过自我报告的筛查工具确定，可能引入报告偏倚。第三，CRP和淋巴细胞水平受多种因素影响，包括当前免疫状态以及任何近期急性感染事件，这些因素在本次分析中无法完全控制。此外，缺乏药物使用史、心理治疗史或中枢炎症标志物信息；尽管采用了回归模型、亚组分析和敏感性检查，但不能排除残余或未测量的混杂。因此，需要纵向研究来建立因果关系并阐明CLR与抑郁症关联的潜在机制。
在解释研究结果时需考虑几个潜在的偏倚来源。首先，由于横断面设计，不能排除反向因果关系；抑郁症状态本身可能通过行为改变、神经内分泌失调或药物使用影响炎症标志物。其次，使用PHQ-9问卷而非临床诊断访谈评估抑郁症，可能引入错误分类或报告偏倚。第三，CRP和淋巴细胞水平存在与急性感染、应激或昼夜变异相关的短期波动，尽管调整了多个协变量，可能仍无法完全捕捉。此外，来自未测量因素（如抗抑郁药使用、心理治疗、饮食模式或中枢神经系统炎症）的残余混杂仍然可能存在。最后，尽管NHANES采用全国代表性抽样策略，但实验室或问卷数据缺失可能导致选择偏倚。这些局限性凸显了需要进行纵向研究以澄清时间关系和因果机制的必要性。
结论
本研究强调了CLR水平升高与抑郁症之间的显著关联。结果表明炎症可能是抑郁症发病机制中的一个促成因素，CLR可能成为抑郁症有用的生物标志物。后续研究应优先阐明其机制通路，并开发用于治疗抑郁症的抗炎治疗策略。此外，需要在不同人群和环境中进一步验证这些发现。
