《Medical Care》：Plasmacytoid dendritic cell–mediated L-glutamate catabolism links gut microbiota to male infertility
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本综述采用两样本两步骤孟德尔随机化（MR）及贝叶斯加权MR（BWMR）方法，首次揭示肠道微生物代谢通路（如L-谷氨酸降解V途径）通过调控浆细胞样树突状细胞（pDC）形态参数（FSC-A）影响男性不育风险的免疫代谢机制（OR=0.68, P=0.005），为"肠道-免疫-睾丸"轴提供遗传学证据，为微生物靶向干预提供新靶点。
引言
男性不育是全球不孕症负担的重要构成因素，世界卫生组织报告显示约17.5%的成年人受其影响。精子活力下降和生精功能障碍是常见病因，其发生率受内在因素与环境因素共同调控。肠道微生物群作为胃肠道内复杂动态的微生物生态系统，参与营养吸收、免疫调节与代谢稳态维持。菌群失调已被证实与睾丸微环境改变、生精过程紊乱及精液质量下降相关。机制上，肠道微生物通过代谢不可消化蛋白与多肽，产生调控免疫、代谢及神经内分泌过程的活性分子。男性生殖道中B细胞、T细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞等免疫群体维持着生精与精子成熟必需的免疫微环境。该平衡被破坏可能导致雄激素合成受损、精子抗原免疫耐受减弱及睾丸/附睾炎症损伤。鉴于肠道微生物调控肠外免疫的能力，"肠道-免疫-睾丸"轴的存在具有生物学合理性。然而，明确微生物代谢通路与免疫表型介导男性不育的系统性因果证据尚属空白。
研究方法
本研究采用两样本两步骤MR框架，以逆方差加权（IVW）作为主要估计方法，BWMR用于增强对多效性及弱工具变量的稳健性。数据来源包括荷兰微生物组计划的412个肠道微生物分类群/代谢通路、3757例欧洲裔人群的731种免疫细胞表型（涵盖荧光强度、绝对/相对细胞数及形态参数），以及芬兰FinnGen联盟R10版本的男性不育GWAS数据（1429例病例/128,710例对照）。工具变量筛选遵循全基因组显著性阈值（P<5×10?8），通过连锁不平衡聚类（r2<0.001）确保独立性。采用MR-Egger截距检验、Cochran Q检验、MR-PRESSO全局检验进行多效性与异质性评估，留一法分析验证单个SNP影响。中介效应通过间接效应（a×b）与直接效应（c-a×b）分解计算，采用Delta法估计置信区间。
研究结果
肠道微生物代谢通路与男性不育的关联分析显示，9个微生物分类群/代谢通路具有潜在因果关联。L-谷氨酸通过羟基戊二酸途径降解V通路表现出最强保护效应（IVW OR=0.68; 95% CI, 0.52–0.89; P=0.005），而棕榈酸生物合成II通路则增加风险（OR=1.51; P=0.002）。BWMR验证了其中7个通路的显著性。免疫表型分析发现30个表型与男性不育相关，其中pDC的形态参数FSC-A保护作用最显著（IVW OR=0.91; P=0.0002），BWMR确认18个表型关联稳健。反向MR未发现男性不育对微生物通路的显著影响。中介分析提示pDC的FSC-A可能介导L-谷氨酸降解通路与不育的关联，但效应值不精确（间接效应=0.0277; 95% CI, ?0.0348–0.0903）。敏感性分析未发现显著多效性或异质性。
讨论
本研究通过遗传学证据支持"肠道-免疫-睾丸"轴的存在，强调L-谷氨酸代谢通过pDC形态调控影响男性不育的潜在机制。谷氨酸代谢参与蛋白质合成、细胞能量平衡及免疫调节，其代谢产物（如α-酮戊二酸）可能通过表观遗传调控与氧化还原稳态影响睾丸免疫微环境。pDC作为具独特免疫调节功能的抗原呈递细胞，在生殖道免疫耐受中发挥关键作用。FSC-A作为流式细胞术参数主要反映细胞大小，虽间接提示pDC功能状态，但具体机制需通过体外与体内实验验证。从转化视角看，针对谷氨酸代谢的膳食调控或微生物靶向治疗（如益生菌/元）可能成为男性不育的辅助策略，但需考虑系统代谢效应。
研究局限性包括数据仅源于欧洲人群，限制结果普适性；MR无法完全排除未测量混杂因素（如长期饮食、环境暴露）的影响；中介效应估计不精确，且缺乏功能实验验证。未来需整合多 ancestry 队列与机制研究，明确通路生物学基础。
结论
本研究提示L-谷氨酸降解通路可能通过pDC形态特征降低男性不育风险，为免疫代谢通路作为微生物干预靶点提供理论依据。后续需结合免疫学与生殖生物学实验，验证这些关联的机制并评估其治疗潜力。
