《Hypertension》：SIRT1-NCOR2 Corepressor Modulates Trophoblast-Macrophage Interactions in Preeclampsia
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本研究揭示子痫前期（PE）发病新机制：滋养细胞SIRT1（sirtuin 1）低表达通过破坏SIRT1-NCOR2（nuclear receptor corepressor 2）-PPARγ（proliferator-activated receptor gamma）复合体形成，上调RARRES2（retinoic acid receptor responder 2）表达，激活巨噬细胞CMKLR1（chemokine-like receptor 1）受体诱导M1型极化，最终导致滋养细胞侵袭受损。研究首次阐明该轴线的调控网络，并提出孕酮（P4）干预新策略，为PE早期预测和防治提供重要靶点。
单细胞测序揭示子痫前期母胎界面异常互作
通过系统性杂合敲除（HE）小鼠模型的单细胞RNA测序分析，研究发现低SIRT1表达导致母胎界面滋养细胞和巨噬细胞配体-受体对异常激活。对5321个HE-HO组细胞和9936个WT-WT组细胞的聚类分析识别出29个细胞亚群，其中壁层滋养巨细胞（P-TGCs）与巨噬细胞的互作显著增强。CellphoneDB分析显示RARRES2-CMKLR1配对在HE-HO组中特异性激活，该现象在子痫前期患者胎盘组织和血浆中得到验证。
共培养实验验证RARRES2-CMKLR1介导的细胞互作
通过建立滋养细胞系HTR8/SVneo与巨噬细胞的Transwell共培养体系，发现RARRES2预处理可诱导巨噬细胞M1型标记物CD80/CD86上调和促炎因子IL-1/IL-6/TNF-α分泌，并抑制滋养细胞侵袭和血管生成能力。利用慢病毒敲低实验证实，CMKLR1受体缺失可阻断RARRES2引发的巨噬细胞M1极化及对滋养细胞的抑制作用，明确该互作的特异性。
SIRT1通过转录调控模块抑制RARRES2表达
在HTR8/SVneo细胞中过表达可下调RARRES2蛋白和mRNA水平，而敲低则产生相反效果。JASPAR数据库预测结合染色质免疫共沉淀（ChIP）实验证实PPARγ可直接结合启动子区域-142至-121bp、-348至-328bp关键位点。双荧光素酶报告基因实验显示PPARγ过表达使启动子活性提升3.5倍，而突变结合位点后活性显著降低。
NCOR2桥接SIRT1-PPARγ形成核心调控复合体
乙酰化质谱检测发现敲除组中NCOR2乙酰化水平显著升高。Co-IP实验证实SIRT1、PPARγ与NCOR2之间存在直接相互作用，过表达可增强三蛋白复合体稳定性。在滋养细胞中，PPARγ蛋白降解加速，RARRES2表达上调2.3倍，表明NCOR2作为支架蛋白维持复合体抑制功能。
滋养细胞特异性敲除鼠模型构建
通过flox/flox小鼠与Elf5-Cre小鼠交配获得滋养细胞特异性敲除（cKO）模型。cKO孕鼠出现典型子痫前期症状：孕晚期收缩压升高（ΔSBP: +25 mmHg）、尿蛋白/肌酐比值增加、胎盘迷路层变薄及肾小球内皮病变。胎盘组织检测显示RARRES2表达上调3.1倍，蜕膜巨噬细胞M1标记物/升高而M2标记物/降低，血管生成标志物α-SMA/VEGFR1表达受损。
基因干预与药物干预的双重验证
在cKO孕鼠中通过尾静脉注射慢病毒，发现滋养细胞RARRES2敲低可逆转高血压、蛋白尿等表型，并恢复巨噬细胞M2极化。孕酮（P4）干预实验表明，妊娠第7.5天起腹腔注射P4可抑制胎盘RARRES2表达，使cKO孕鼠子痫前期症状改善率达78%，其机制与调控细胞因子信号通路相关，而非直接影响SIRT1表达。
临床样本验证生物标志物价值
对29例子痫前期（EOPE）和30例正常妊娠（NP）队列分析发现，早孕期血浆SIRT1水平在EOPE组降低（0.86±0.11 ng/mL vs 1.53±0.09 ng/mL），而RARRES2升高（2.41±0.23 ng/mL vs 1.12±0.15 ng/mL）。受试者工作特征（ROC）曲线显示早孕期SIRT1/RARRES2预测子痫前期的曲线下面积（AUC）分别为0.843和0.800，优于同期sFlt-1/PlGF比值（AUC=0.762）。
分子机制与临床意义展望
本研究首次揭示SIRT1-NCOR2-PPARγ-RARRES2-CMKLR1信号轴线在子痫前期发病中的核心作用，阐明滋养细胞-巨噬细胞互作失调的新机制。发现早孕期血浆SIRT1/RARRES2作为潜在预测指标，并为孕酮预防性干预提供实验依据，为子痫前期的早期防控提供新思路。
