针对高风险复发性4级胶质瘤的适应性MRI引导再放疗：早期临床结果和体积反应

《International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics》：Adaptive MRI-Guided Reirradiation for High-Risk Recurrent Grade 4 Gliomas: Early Clinical Outcomes and Volumetric Response

本研究回顾性分析45例复发性WHO 4级胶质瘤患者接受MRI引导的个性化超分割适形放疗（PULSAR）的疗效及毒性，结果显示中位生存期6.9个月，局部失败率56%，严重脑水肿和血液毒性各占40%。提示PULSAR方案可行但需进一步前瞻性研究验证其临床获益。

　　

Luiza Giuliani Schmitt|Michael Dohopolski|Jill de Vis|Thomaz Rodrigues Mostardeiro|Lucas Pari Mitre|Michael Youssef|Evan Noch|Elizabeth Maher|Matthew Sun|Toral Patel|Ankur Patel|MinJae Lee|Viktor Iakovenko|Tsuicheng Chiu|Fan-Chi Su|Arnold Pompos|Mu-Han Lin|Xin Cai|Robert Timmerman|Tu Dan|Zabi Wardak

美国德克萨斯大学西南医学中心放射肿瘤科

摘要

背景

复发的WHO 4级胶质瘤预后较差，可用的挽救治疗选择有限。重新放疗（re-RT）可以为部分患者提供局部控制，但受到累积剂量和毒性的限制。个性化超分割立体定向自适应放疗（PULSAR）通过间隔数周的高剂量“脉冲”进行重新放疗，从而可以在MRI直线加速器（MR-Linac）上进行中期MRI评估和自适应重新规划。

方法

我们回顾性分析了45名接受MRI引导的PULSAR重新放疗的复发WHO 4级胶质瘤患者，这些患者使用的是1.5 T MR-Linac设备（计划进行5次脉冲治疗；每次剂量为25–35 Gy，分5次完成）。治疗范围（CTV）的确定基于肿瘤靶区（GTV）的扩大范围（0–5 mm），无需额外的靶区边缘（PTV）。在治疗过程中，通过T1增强和T2-FLAIR成像进行体积评估，并在必要时进行自适应重新规划。研究终点包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、局部失败（LF）以及3级或以上毒性反应（如脑水肿或血液系统事件）。通过单变量回归分析探讨临床因素与治疗结果之间的关联。

结果

患者中位年龄为54.2岁；78%的肿瘤为IDH野生型，其中68.9%伴有胼胝体受累，40.0%为多灶性/多中心病变。36名患者（80%）至少进行了一次自适应重新规划，30名患者（66.7%）完成了整个治疗计划。中位随访时间为16.7个月。从重新放疗开始的中位OS和PFS分别为6.9个月和5.1个月。12个月内的局部失败累积发生率为56.0%（在考虑特定原因死亡率的敏感性分析中为68.0%）。12个月内的3级或以上脑水肿累积发生率为40.0%，3级或以上血液系统毒性反应发生率为38.0%。同时使用贝伐单抗的患者3级或以上脑水肿的发生率较低（20% vs 60%；HR 0.32，p = 0.04）。ECOG体力状态评分≥2和IDH野生型与较差的OS和PFS相关。T1增强或T2-FLAIR成像显示的肿瘤体积反应与OS或PFS无显著关联。

结论

在高风险复发性WHO 4级胶质瘤患者中，MRI引导的PULSAR重新放疗结合自适应重新规划是可行的。中期MRI评估支持实时治疗决策，但缺乏对照组的情况下，这种自适应策略相对于传统重新放疗的临床益处仍不明确。需要前瞻性研究来标准化成像/适应工作流程、优化脉冲间隔、完善边缘策略，并确定MRI引导的PULSAR是否能改善具有临床意义的治疗结果。

引言

WHO 4级胶质瘤是最具侵袭性的原发性脑肿瘤，其特点是进展迅速且对初始治疗反应不佳。¹在IDH野生型胶质母细胞瘤（GBM）中，标准化疗放疗后的中位进展时间为6–9个月。²其他分子定义的4级胶质瘤，如携带CDKN2A/B纯合缺失的IDH突变星形细胞瘤，预后也较差，尽管总体上优于IDH野生型GBM。^{3, 4}复发时的治疗仍然具有挑战性，因为现有的挽救治疗选择（包括手术、全身治疗和重新放疗）效果有限。^{5, 6, 7}Cabrera等人的一项ASTRO总结报告指出，复发GBM患者在接受立体定向放射外科（SRS）或低分割立体定向放疗（HFSRT）后，中位生存期为8–12个月。⁸单独使用化疗的中位生存期约为5–7个月，而最佳支持性治疗的生存期约为3–5个月。^{5, 9,}

重新放疗可以为选定的患者提供非侵入性的挽救治疗，以延长局部控制时间并延缓神经功能衰退。^{11, 12, 13}然而，其广泛应用受到累积剂量限制和放射性坏死风险的影响，因此需要仔细选择患者并制定精确的治疗计划。^{14, 15, 16, 17, 18}像NRG/RTOG 1205这样的试验展示了重新放疗的潜在益处，但严格的入选标准通常排除了多灶性病变、肿瘤体积较大或涉及重要结构（如胼胝体或脑干）的患者。⁶ASTRO指南也建议限制治疗范围以降低毒性风险。⁸

磁共振成像（MRI）引导的放疗增强了软组织的可视化能力，允许在治疗过程中评估靶区解剖结构并进行在线自适应重新规划。^{19, 20, 21}MRI直线加速器（MR-Linac）系统将高分辨率成像与放射治疗结合，能够根据水肿、肿瘤演变或术后腔体变化等实际情况调整治疗计划。^{22, 23, 24, 25}在高级别胶质瘤治疗中的前瞻性经验表明，通过减少边缘范围可以降低治疗相关风险，包括新诊断GBM的UNITED试验，该试验采用了在线适应技术。²⁶正在进行中的试验正在进一步完善MRI引导的工作流程。^{27, 28}此外，我们机构之前曾报告了一项基于倾向评分匹配的分析，显示新诊断GBM患者接受5次分割的MRI-Linac自适应立体定向放疗后的总体生存期（OS）和无进展生存期（PFS）与传统15次和30次分割方案相当。²⁹

基于这些技术，我们采用了个性化超分割立体定向自适应放疗（PULSAR）作为高级别胶质瘤的重新放疗策略。PULSAR通过间隔数周的高剂量脉冲进行治疗，允许在必要时进行中期MRI评估和自适应重新规划。^{30, 31}T1增强和T2-FLAIR成像的体积评估有助于在治疗过程中调整治疗方案，可能通过减少就诊次数来减轻治疗负担。³⁰PULSAR也应用于脑转移瘤，其与中枢神经系统活性药物的联合使用在较大病灶中实现了较高的局部控制效果，并且毒性反应可控。³²

在这项回顾性研究中，我们评估了接受MRI引导PULSAR重新放疗的复发WHO 4级胶质瘤患者的临床结果、毒性反应、进展模式和肿瘤体积反应。这部分患者通常不符合前瞻性重新放疗试验的纳入标准，因此代表了一个高风险、治疗资源不足的群体。我们的目标是了解这一群体的可行性、临床结果和毒性反应，并探讨与治疗反应和生存相关的临床和影像学因素。

患者选择

我们回顾性确定了经组织学或分子学确诊的WHO 4级胶质瘤（IDH野生型GBM和IDH突变星形细胞瘤）患者，这些患者接受了MRI引导的重新放疗。纳入标准包括有影像学证据显示肿瘤复发且之前接受过外照射放疗的患者。排除之前接受过重新放疗或随访时间不足一个月的患者。本研究及分析均获得了机构审查委员会（IRB）的批准。

治疗计划与实施

所有患者均接受了重新放疗

患者特征

2020年1月至2024年12月期间，共有45名患者接受了自适应MRI引导的重新放疗。诊断时的中位年龄为54.2岁（四分位数范围[IQR]：43.0–62.2岁），其中28名为男性（62.2%）。重新放疗前的ECOG体力状态评分为1（IQR：1–2）。详细的基线特征见表1。

肿瘤和分子特征

T1增强MRI下的中位肿瘤体积为34.3立方厘米（IQR：12.6–56.5立方厘米，n=36），T2-FLAIR下的中位肿瘤体积为87.8立方厘米

讨论

重新放疗是复发WHO 4级胶质瘤常用的挽救治疗方法，但总体疾病控制和生存率仍然较低，这凸显了需要更有效的治疗策略。在这项回顾性概念验证研究中，我们评估了45名接受MRI引导自适应PULSAR重新放疗的复发WHO 4级胶质瘤患者的临床结果、毒性反应和肿瘤体积变化。据我们所知，这是首个相关研究系列

结论

在这项回顾性概念验证研究中，使用PULSAR方案进行的MRI引导自适应重新放疗在复发WHO 4级胶质瘤患者中是可行的，包括那些肿瘤较大、多灶性或浸润性较强的患者。计划的脉冲间MRI评估促进了自适应重新规划，并有助于实时临床决策，例如在肿瘤快速进展或主要表现为远处转移时决定是否继续治疗。

未引用的参考文献

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数据获取

如需获取本研究的数据，可向通讯作者提出合理请求。

伦理问题

本研究获得了德克萨斯大学西南医学中心机构审查委员会的批准，所有操作均遵循世界医学协会《赫尔辛基宣言》中关于人类受试者研究的伦理原则。由于本研究为回顾性研究，因此机构审查委员会免除了对患者知情同意的要求。

利益冲突

所有作者均声明无利益冲突。

资金支持

本研究未获得任何公共、商业或非营利机构的特定资助。