精准健康视角下多酚干预靶向绝经后女性TMAO：尿石素A和雌马酚代谢表型的调控作用

《Food & Function》：Precision health targeting TMAO in postmenopausal women: polyphenol effects modulated by urolithin A and equol metabotypes in a randomised, placebo-controlled crossover trial

本刊推荐：这项随机安慰剂对照交叉试验首次揭示，富含多酚（含石榴、虎杖和红三叶草提取物）的补充剂可显著降低绝经后女性尿液中动脉粥样硬化代谢物TMAO（三甲胺N-氧化物）和DMA（二甲胺）水平，且效果受个体肠道微生物代谢表型（如尿石素A产生型UMA、雌马酚产生型EP）显著调控。研究为基于代谢表型的精准营养干预绝经后心血管风险提供了新策略。

　　

引言

绝经是卵巢功能衰退导致月经永久停止的生理过程，通常发生在50-52岁之间。雌激素水平下降引发血管舒缩症状、脂糖代谢紊乱及情绪障碍，增加心血管疾病（CVD）、骨质疏松和2型糖尿病风险。多酚作为慢性病预防剂，其效果受肠道微生物代谢个体差异影响，尤其体现在绝经后女性研究中。肠道微生物代谢物如尿石素A（Uro-A）、雌马酚（equol）和卢纳拉林（lunularin）的生物活性高于其前体，但个体代谢能力差异形成不同代谢表型（metabotypes）。三甲胺N-氧化物（TMAO）作为肠道菌群衍生的动脉粥样硬化代谢物，其水平受饮食调节，多酚可能通过重塑肠道菌群或抑制肝酶FMO3活性降低TMAO。本研究假设多酚混合物对TMAO的影响受代谢表型调控。

材料与方法

化学品与试剂

TMAO、TMA、DMA和肌酐等标准品购自Sigma-Aldrich。多酚代謝物如尿石素A、B、异尿石素A及其结合物通过合成或分离获得，纯度≥97%。

多酚混合物（PPs）

PPs胶囊含虎杖提取物（50 mg，98%白藜芦醇）、石榴提取物（400 mg，含20%安石榴苷和40%鞣花酸）及红三叶草提取物（250 mg，20%异黄酮），每粒总多酚含量约203.6 mg。安慰剂为微晶纤维素。

受试者与实验设计

研究经西班牙国家研究委员会等机构伦理批准（NCT07182370）。研究1纳入120名30-48岁绝经前女性（Pre-M）作为对照；研究2为90名45-59岁未服药绝经后女性（Post-M），采用随机交叉设计，先接受8周PPs或安慰剂，1个月洗脱期后交换干预。全程采用低多酚、控制胆碱/肉碱的饮食方案。

采样与分析

尿液离心过滤后稀释100倍，血清用甲醇沉淀蛋白。通过UPLC-QqQ-MS/MS检测TMAO、TMA、DMA和肌酐（尿液标准化用）。代谢表型通过UPLC-ESI-QTOF-MS分析尿中多酚代谢物（如尿石素A、雌马酚、卢纳拉林及其结合物）确定。

统计分析

采用双向重复测量方差分析评估干预效果，计算最小二乘均值（LSM）和Cohen's d效应量。通过K均值聚类（k=3）定义代谢表型低、中、高产组。显著性阈值设为p < 0.05。

结果

基线特征与代谢表型分布

Post-M组平均年龄53.2岁，BMI 26.0 kg/m²，绝经年龄49.8岁。尿石素A代谢表型（UMA）占比最高（Pre-M 64.7%，Post-M 71.9%），雌马酚产生者（EP）约50%。代谢表型簇（MCs）中MC3（UMA+EP+LP）和MC7（UMA+EP+LNP）在Post-M占比分别为15.7%和22.5%。

绝经状态影响TMAO水平

Post-M女性尿TMAO和DMA水平显著高于Pre-M（p < 0.001），但TMA无差异。TMAO与BMI、绝经年龄、体力活动或地中海饮食依从性无相关性。

多酚干预降低TMAO的效果依赖代谢表型

血清TMAO无显著变化，但尿TMAO在PPs干预后整体降低（LSM = -70.58 μg/mg肌酐，p = 0.018）。分层分析显示，UMA、EP和卢纳拉林非产生者（LNP）亚组TMAO下降显著（UMA组LSM = -84.30，p = 0.005）。效应最显著的是MC3（UMA+EP+LP，n=16，Cohen's d = -0.71）和MC7（UMA+EP+LNP，n=16，Cohen's d = -1.58），两者合计占39%参与者。DMA仅在UMA组中下降。安慰剂组无显著变化。

讨论

本研究首次在未服药绝经后女性中证实，多酚补充可降低尿TMAO和DMA，且效果由代谢表型调控。绝经后女性基线TMAO升高提示更易致动脉粥样硬化的甲基胺代谢谱。UMA、EP和LNP表型响应显著，可能与肠道菌群结构抑制TMA生成菌或调节FMO3活性有关。DMA作为TMA脱甲基产物，其下降提示多酚可能影响甲基胺代谢网络。研究局限性包括亚组样本量小、未直接检测FMO3活性。

结论

多酚干预可逆转绝经后女性TMAO升高趋势，效果受尿石素A、雌马酚等代谢表型调控。代谢分型为绝经后心血管风险的精准营养干预提供了新范式。