《Journal of Biological Chemistry》：HuR-Driven Reversible Mitochondrial Shuttling Buffers Cytosolic miRNA Levels in Hepatic Cells
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本文聚焦O-GlcNAc修饰与上皮间质转化的相互作用机制，系统综述了该修饰通过调控β-连环蛋白、E-钙黏蛋白等核心分子稳定性与定位，介导肿瘤细胞可塑性的新途径，为靶向代谢-表观交叉调控的癌症治疗策略提供理论支撑。
在细胞生命活动的精密调控网络中，蛋白质翻译后修饰如同分子世界的“密码锁”，通过动态添加或去除化学基团，精确调控蛋白质功能。其中，O-连接N-乙酰葡糖胺修饰是一种特殊的单糖修饰，由O-GlcNAc转移酶和O-GlcNAc水解酶这一对“阴阳酶”协同调控。这种修饰能敏锐感知营养状态和应激信号，在基因表达、信号转导等生理过程中扮演关键角色。尤其值得注意的是，O-GlcNAc修饰恰处于上皮间质转化这一重要生物学事件的核心位置——EMT赋予上皮细胞间质特性，使其获得迁移和侵袭能力，在胚胎发育、组织修复和癌症转移中均发挥重要作用。
然而，当前研究面临若干关键问题：细胞如何将微环境中的代谢波动转化为EMT启动的分子信号？O-GlcNAc修饰如何精准调控EMT核心分子的功能？EMT过程又如何反向影响O-GlcNAc修饰水平？这些科学问题的解答，对理解细胞可塑性调控机制及开发相关疾病治疗策略具有重要意义。发表于《Journal of Biological Chemistry》的这篇综述系统梳理了O-GlcNAc修饰与EMT之间的双向调控网络，揭示了从代谢感知到肿瘤转移的分子桥梁。
研究人员通过整合药理学干预、基因操作、蛋白质相互作用分析等多种技术手段，结合临床样本队列分析，系统阐明了O-GlcNAc修饰与EMT的相互作用机制。特别关注了糖代谢重编程背景下O-GlcNAc修饰对EMT核心分子的调控作用。
O-GlcNAc修饰全局影响EMT
研究表明，O-GlcNAc修饰作为细胞代谢状态的“传感器”，通过调控EMT相关转录因子和信号分子的功能，驱动EMT必需的代谢重编程。药理学调控O-GlcNAc修饰水平可显著影响EMT进程：OGT抑制剂OSMI-1能抑制香烟烟雾诱导的EMT，而OGA抑制剂Thiamet-G处理则增强EMT相关蛋白表达。遗传学干预也证实，尼古丁刺激通过上调GFAT1转录提高O-GlcNAc水平，进而增强EMT信号通路。
EMT核心分子经历O-GlcNAc修饰
β-连环蛋白的O-GlcNAc修饰在Thr41位点与磷酸化竞争，抑制蛋白酶体降解从而稳定蛋白；Ser23位点的修饰则调控其膜定位和转录活性。E-钙黏蛋白的胞质结构域O-GlcNAc修饰阻碍其向膜表面运输，破坏细胞间连接。Snail1的Ser112位点修饰通过阻断磷酸化降解而稳定该转录因子，增强其对E-钙黏蛋白的转录抑制。此外，波形蛋白、SMAD4、ZEB1等EMT相关分子的O-GlcNAc修饰也通过不同机制影响EMT进程。
非核心EMT分子的O-GlcNAc修饰
驱动蛋白KIF1A通过促进OGT核定位，介导核内β-连环蛋白的O-GlcNAc修饰；组蛋白乙酰转移酶KAT5的Ser119位点修饰抑制其泛素化降解，稳定后的KAT5可诱导EMT相关基因表达。这些发现揭示了O-GlcNAc修饰通过“非核心分子网络”精细调控EMT的新机制。
EMT反向调控O-GlcNAc修饰
EMT过程中细胞发生代谢重编程，葡萄糖摄取增加并更多流入己糖胺生物合成途径，通过上调限速酶GFAT1的表达和活性，提高UDP-GlcNAc水平。同时，EMT相关信号通路可调控OGT/OGA的活性和表达，形成自我强化的反馈循环。例如，PI3K磷酸化OGT的Thr985位点可显著增强其催化活性；EMT转录因子可能结合OGT/OGA启动子区域调控其转录。
O-GlcNAc修饰调控EMT进展的机制
该修饰通过与磷酸化协同调控（如竞争相同位点）、改变分子亚细胞定位（如阻碍E-钙黏蛋白膜定位）、调节蛋白质稳定性（如抑制Snail1降解）三种主要机制，精确控制EMT进程。这种多维度的调控网络使O-GlcNAc修饰成为EMT可塑性的关键代谢计时器。
本研究系统阐明了O-GlcNAc修饰与EMT之间的双向调控网络，揭示了这种动态修饰如何作为代谢传感器，将营养信号转化为细胞表型转换的分子指令。不仅深化了对细胞可塑性调控机制的理解，更为靶向代谢-表观交叉对话的癌症治疗策略提供了新思路。未来研究需聚焦组织特异性O-GlcNAc修饰模式、时空动态检测技术开发以及选择性OGT/OGA调节剂的设计，最终实现通过精准干预O-GlcNAc circuitry阻断肿瘤转移路径的治疗目标。
