《Journal of Controlled Release》：Wound healing under the regulation of mechanically active biomaterials: From mechanism exploration to scar prevention
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机械应力通过整合素-FAK、TGF-β/Smad和Hippo-YAP/TAZ等信号通路调控皮肤伤口愈合与疤痕形成，机械活性生物材料通过动态调控基质刚度、拓扑结构和剪切应力等机械参数，可抑制成纤维细胞活化、促进再生修复并优化免疫应答，为开发无疤愈合敷料提供理论依据。
张慧琪|罗东|蔡国军|胡曼曼|范珍|李萌
上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心皮肤科，中国上海200127
摘要
严重的皮肤损伤最终会导致疤痕形成，其特征是皮肤附属结构的丧失以及结构和生理功能的受损。越来越多的证据表明，在指导皮肤修复和疤痕形成过程中，机械信号与生化信号同样起着决定性作用。因此，具有机械调节功能的生物材料成为促进无疤痕伤口修复的有希望的平台。然而，机械力如何重塑细胞外环境，以及如何合理利用这些力来重新编程机械转导信号，这些机制尚未完全明了。这一知识空白成为将机械治疗方法应用于临床的主要障碍。在这篇综述中，我们综合了目前对皮肤生物力学的理解及其与伤口愈合过程的相互作用，并阐述了将物理刺激转化为细胞命运决定的主要机械转导途径。此外，我们对最近开发的具有机械活性的敷料进行了批判性评估，这些敷料能够提供空间和时间上可控的机械信号，以促进组织向再生方向修复。最后，我们指出了未来开发机械调控生物材料所面临的挑战，并提出了发展方向，为加速将无疤痕愈合策略转化为临床实践提供了战略路线图。
引言
作为人体最大的器官，皮肤不仅对外部损伤具有被动防护作用，还是一个复杂的机械感觉系统，能够持续整合并响应物理信号[1]。皮肤中的细胞通过一系列机械感受器（包括整合素、拉伸激活的离子通道和Piezo家族机械传感器）感知细胞外机械扰动，并将这些机械信号转化为细胞内的生化信号级联反应[2]、[3]。这些级联反应协调细胞外基质（ECM）的动态重塑，并驱动皮肤驻留细胞群体的表型转变[4]。这种机械稳态的破坏会导致异常的机械转导，表现为成纤维细胞的持续激活、病理性ECM积聚和肌成纤维细胞的长期存在，最终促进肥大性疤痕和瘢痕疙瘩的形成[5]、[6]。
伤口愈合是一个严格调控的过程，其中表皮和真皮细胞整合生化信号与机械参数（尤其是细胞外基质（ECM）的硬度、拉应力及界面剪切力），以协调细胞骨架的重塑、定向迁移、增殖和特定细胞类型的分化[4]、[7]、[8]、[9]。生物力学、材料科学和再生医学的融合发展提升了具有机械调节功能的生物材料作为促进无疤痕组织修复的有效平台[10]。例如，模拟细胞外基质的微针贴片、粘弹性水凝胶和可编程应变敷料已被证明可以通过（i）重建局部机械微环境，（ii）抑制YAP/TAZ驱动的肌成纤维细胞激活，（iii）引导免疫细胞向促进愈合的表型分化，以及（iv）促进附属结构的再生来减轻纤维化重塑[11]。尽管取得了这些进展，但仍然缺乏一种统一的、在机制层面上将不同的机械信号（张力、压缩、剪切力和基底硬度）与通过经典机械响应途径（包括整合素-FAK、TGF-β/Smad和Hippo-YAP/TAZ信号通路）下游的命运决定直接联系起来的综合理论[12]、[13]、[14]。此外，该领域还缺乏系统性的评估，关于具有机械活性的生物材料在临床相关时间尺度上如何保持机械特性的稳定性，以及它们的时空定义的力如何调节更广泛的伤口周围微环境。
因此，本综述的主要目的是全面总结不同形式的机械应力及机械信号通路如何调节伤口愈合。此外，我们对具有机械活性或机械响应性的生物材料在伤口修复和疤痕预防中的机制及最新进展进行了系统和深入的评估。本文特别探讨了这些材料如何通过其内在的机械属性（如硬度、表面形态和动态应力）调节细胞机械生物学行为。这些特性共同通过抗纤维化作用、调节免疫反应以及促进细胞增殖和迁移来影响愈合结果。如图1所示，我们总结了机械调控在伤口修复中的机制作用及其实际应用。通过整合当前的机制见解与材料策略，本综述旨在为合理设计具有机械活性的生物材料提供理论基础，并为下一代机械调控敷料的发展提出可行的方向。
机械应力与伤口愈合
作为一种高度特化的机械响应器官，皮肤具备在多种生理环境中检测和适应机械力的显著能力[15]、[16]、[17]。嵌入组织中的细胞能够精确感知其微环境中的机械信号和流体动力学变化，从而调节细胞内信号网络，与邻近细胞进行交流并重塑细胞外基质（ECM）[18]。反过来，细胞也会主动重塑其周围的机械环境。
调节伤口愈合的机械信号通路
本节重点阐述了机械力在伤口愈合和疤痕形成中的关键调控作用，系统地阐明了背后的分子机制和信号通路[6]。这些通路包括整合素-FAK、TGF-β、Hippo、Piezo和MAPK等机械敏感信号通路[10]、[69]。此外，还分析了这些通路在伤口修复过程中的相互作用和协同调控网络。表1总结了最常见的七种机械信号通路。
基于生物材料的机械调节在无疤痕愈合中的潜力
通过多尺度结构设计，生物材料可以整合多种物理参数，包括硬度、粘弹性、表面形态和动态变形。这种整合使得材料能够在伤口部位构建一个可编程的“机械微环境”。这些物理特性使材料能够吸收和重新分配由伤口收缩、外部包扎或肢体运动产生的拉伸应力、压缩应力和剪切应力。
总结与展望
在伤口愈合和疤痕管理领域，治疗策略的演变与持续的技术创新密切相关。图6系统地概述了该领域的技术发展轨迹，从传统方法到前沿趋势。
作者贡献声明
张慧琪：研究、撰写——初稿。罗东：研究。蔡国军：资源支持。胡曼曼：研究。范珍：资金获取、撰写——审稿与编辑。李萌：撰写——审稿与编辑。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文研究结果的财务利益或个人关系。
致谢
本研究部分得到了上海浦东新区公共机构医疗与健康及民生科学研究项目的支持（PKJ2025 Y01）。此外，本研究还得到了上海交通大学“交通大学之星”计划下的医学工程交叉研究基金的支持（YG2025QNB29）。
