响应刺激的“智能”聚合物能够根据环境变化改变其物理或化学性质，在医学[1]、传感器[2]、组织工程[3]和包装[4]领域受到关注。这类材料可对光、温度、pH值、电场/磁场以及生物信号[5]等刺激作出响应。其中，pH响应性聚合物尤其有用，因为许多生物微环境（如发炎组织、肿瘤、伤口或消化道）具有不同的pH值，这些差异可以用于实现靶向药物输送[6]。
pH响应性药物输送策略在皮肤治疗中得到了广泛应用，健康皮肤（pH 4.5至5.5）与病变状态（如特应性皮炎，pH值高达7.4）之间的差异可作为选择性药物释放的触发因素。这种方法使制剂在健康皮肤上保持 inactive 状态，仅在病变部位激活[7]。皮肤的天然pH梯度因此成为靶向释放的非侵入性生物标志物，在智能皮肤系统中具有重要意义[8]。图1示意性地展示了这一概念：健康皮肤的pH值为4.5至5.5，而慢性伤口、痤疮和湿疹等病变部位的pH值通常因炎症和细菌活动而升高至6.0至7.4[9]。本研究旨在设计一种在pH 4.5时保持稳定、在较高pH值下激活的材料，以实现局部释放并减少全身暴露。
创建pH响应性平台通常采用两种主要策略。第一种策略是引入可离子化基团（如羧基或胺基），其电荷密度随pH值变化，从而控制聚合物的膨胀或收缩，进而调节药物扩散。第二种策略使用在特定pH条件下会断裂的pH不稳定键（如缩醛键）来触发释放。这些机制已应用于纳米颗粒、水凝胶、膜和纤维中，通过调整网络化学结构和交联密度可以实现响应性的调控[10]。电纺纳米纤维在这方面具有特别优势，因为它们具有较高的表面积与体积比[11]和互连的孔隙结构，可有效增强流体渗透性，并精确控制扩散和降解过程[12, 13]。最新进展进一步扩展了其应用范围，例如功能化PVA纤维在抗菌性能[14]和乳液电纺在提高药物生物利用度[15]方面的效果，以及同轴加工[16]和协同交联[17]在改善结构完整性方面的应用[17]。这些特性使电纺纤维非常适合用于对pH值敏感的皮肤应用，因为可以快速检测局部pH变化并触发靶向释放[18]。
尽管其他pH响应性多糖也已被研究，但它们往往存在加工难题。例如，壳聚糖通常需要使用强酸性溶剂进行电纺，并需要使用甲醛等有毒物质来保持稳定性[19, 20]。海藻酸盐由于聚电解质间的排斥作用而电纺性能较差，且复杂的离子交联过程常常会损害纤维的完整性[21]。相比之下，羟丙基甲基纤维素（HPMC）具有明显优势：它是一种非离子型纤维素衍生物，可在水性和有机溶剂中加工，形成的薄膜具有可调的粘度[23]。HPMC具有生物相容性，广泛用于片剂、薄膜和外用制剂等药物配方中。其丰富的羟基基团还支持化学修饰和交联，从而在电纺后提高纤维的稳定性和功能性[24]。此外，与上述多糖系统不同，HPMC平台采用完全“绿色”的水基制造工艺，无需依赖有毒溶剂或昂贵的后处理步骤。与HPMC薄膜相比，电纺HPMC纤维分解更快，药物释放更高效，且由于其纳米级结构而具有更高的柔韧性[25]。
然而，HPMC具有很强的亲水性，这会减缓电纺过程中的溶剂蒸发，促进凝胶化和相分离，导致喷流不稳定和纤维形状不规则[26, 27]。为解决这些问题，研究人员通常将HPMC与聚乙烯醇（PVA）[28]或聚乙二醇（PEO）[29]等聚合物混合，并使用混合水和酒精的溶剂体系[30, 31]。PVA的有效性在于它能增加粘度和链缠结[32]，稳定喷流并产生均匀的纤维[33]。其生物相容性和在药物输送及伤口愈合中的广泛应用进一步证明了其作为改善HPMC电纺性能的理想伴侣的作用[34]。这些配方选择对于生产适用于生物医学和控释应用的HPMC基纤维至关重要。
为了赋予这些亲水性纤维防水性和pH响应性，使用柠檬酸（CA）进行热交联是一种安全且可扩展的方法[35]。当温度升至120至160°C时，HPMC和PVA的羟基与CA的羧基反应，形成酯键交联，限制链的运动并形成稳定的三维网络（图2）。这种交联增强了纤维的稳定性，降低了水溶性，并实现了pH依赖性的膨胀[36, 37]。这种稳定性对于将亲水性纤维素衍生物转化为能够实现可控和响应性药物释放的功能性纤维系统至关重要。
虽然柠檬酸交联已广泛应用于HPMC基薄膜和水凝胶[36, 37]，但这些大块材料不具备电纺纳米纤维所具有的高表面积与体积比和互连孔隙结构。据我们所知，这种无毒的交联方法尚未应用于HPMC/PVA电纺纤维以创建pH响应性平台。通过结合HPMC的生物医学优势、纳米纤维的结构特性以及CA交联的稳定效果，本研究填补了这一空白，推动了HPMC作为智能纤维载体的应用。
为了评估交联纤维的pH响应行为，选择了壬二酸（AzA）作为模型药物。AzA是一种FDA批准的二元羧酸，具有抗菌和抗炎作用，广泛用于治疗痤疮、酒渣鼻和色素沉着[38, 39, 40]。其pH依赖性的离子化特性（pKa值约为4.5至5.5）以及在中性pH下的低溶解度使其成为研究膨胀和电荷相互作用对释放动力学影响的理想探针[40]。因此，使用AzA既具有临床相关性，也为评估所开发的HPMC/PVA纳米纤维系统的pH敏感释放性能提供了明确的方法。
我们假设HPMC/PVA纳米纤维基质的柠檬酸酯化会形成稳定的、耐水的网络，通过聚合物膨胀和药物离子化的共同作用实现可控的、pH依赖性的壬二酸释放。这一假设的提出源于对智能、响应性药物制剂在皮肤应用中日益增长的需求。在此背景下，HPMC/PVA混合物提供了一个有前景的纳米医学平台，柠檬酸的引入使快速溶解的基质转变为精确的、受pH值控制的药物载体。这类先进的输送系统在伤口愈合和局部皮肤治疗中得到了越来越多的研究[41]。基于这一假设，本研究重点开发这些交联纳米纤维，并评估化学修饰对物理化学稳定性、膨胀动力学和响应性释放行为的影响。本研究旨在建立一个可扩展的智能输送平台，以响应病变皮肤升高的pH值，从而提高治疗效果。
