综述：配体功能化的核壳纳米粒子在腔内A型乳腺癌精准治疗中的应用：新兴策略、临床挑战与未来展望

《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Ligand-Functionalized Core–Shell Nanoparticles for Precision Therapy of Luminal A Breast Cancer: Emerging Strategies, Clinical Challenges, and Future Perspectives

Luminal A乳腺癌治疗面临药物抵抗和复发难题，核心-壳纳米粒子通过靶向配体（如叶酸、透明质酸）和响应机制（pH、氧化还原等）实现精准递送，提升疗效并降低毒性，但临床转化受限于制造复杂性和模型验证不足，未来需结合AI设计和患者特异性分析。

　　

萨尔玛·穆罕默德·阿里（Salma Mohamed Ali）| 雷哈布·加拉尔·阿巴斯·穆罕默德（Rehab Galal Abbas Mohamed）| 扎希德·侯赛因（Zahid Hussain）

阿联酋沙迦大学药学院药理学与制药技术系，沙迦27272

摘要

腔内A型乳腺癌（Luminal A breast cancer）是最常见的分子亚型，其特征是雌激素受体（ER）和孕酮受体（PR）呈阳性，HER2呈阴性，Ki-67增殖指数较低，因此与其他乳腺癌亚型相比预后相对较好。尽管内分泌治疗具有优势，但治疗耐药性和复发仍然是主要挑战，这突显了需要更精确的药物递送策略。核壳纳米颗粒（core-shell nanoparticles, NPs）作为一种多功能平台，通过整合不同的材料层实现了可控的药物释放、增强的稳定性以及多种治疗应用。通过叶酸（FA）、透明质酸（HA）、肽、适配体（aptamers）和单克隆抗体等配体进行功能化，可以针对性地作用于腔内A型肿瘤上过度表达的受体，从而提高药物的吸收和治疗效果。最近的研究进展探索了双靶向设计，将配体功能化与刺激响应机制（如pH值、氧化还原或酶触发）相结合，实现了对药物释放的空间和时间上的协同控制。临床前研究表明，在多种体内模型中，这些纳米颗粒显著抑制了肿瘤生长、提高了患者生存率并降低了全身毒性；然而，将其转化为临床应用仍受到制造复杂性、稳定性问题以及除MCF-7模型外验证范围有限的制约。本综述专门针对腔内A型乳腺癌，强调了针对这一亚型设计的配体功能化和多刺激响应型核壳纳米载体。

引言

乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤，每年新增病例超过230万例，是癌症相关死亡的主要原因之一。该疾病具有高度异质性，根据激素受体（HR）、雌激素受体（ER）、孕酮受体（PR）和HER2的表达情况，可分为五种主要亚型：腔内A型（Luminal A）、腔内B型（Luminal B）、HER2阳性型（HER2-enriched）和三阴性型（triple-negative）。腔内A型约占病例的50%，其特征是ER和/或PR呈阳性、HER2呈阴性以及Ki-67增殖指数低，因此预后最好。腔内B型肿瘤（约占15%）也表达HR，但通常Ki-67较高，可能同时表达HER2，导致生物学行为更为侵袭性。HER2阳性肿瘤（约占20%）不表达HR但HER2过度表达；而三阴性乳腺癌（约占15%）既不表达HR也不表达PR和HER2，预后最差。临床管理和患者结局还受到疾病分期的影响，从局部病变（0-I期）到晚期转移性疾病（IV期）逐渐恶化（图1）。早期阶段通常局限于乳腺组织，而晚期阶段则涉及淋巴结转移和远处器官转移，显著增加了治疗的复杂性并恶化了临床结果。

尽管在早期检测和亚型导向治疗策略方面取得了进展，但腔内A型乳腺癌的治疗仍面临挑战。内分泌治疗是主要治疗方法，但长期疗效常常受到治疗耐药性、晚期复发以及辅助化疗或放疗毒性的限制。这些限制凸显了需要更具有选择性和持久性的个性化治疗方案。

纳米技术作为一种变革性策略，有助于克服传统治疗的不足。纳米颗粒可以提高药物的溶解度、稳定性和药代动力学，并通过增强渗透性和滞留效应（EPR）实现肿瘤的靶向递送。在各种纳米颗粒设计中，核壳纳米颗粒具有独特优势：其模块化结构允许同时封装多种成分（如化疗药物、siRNA或成像探针），并在保护性壳层内提高药物稳定性和循环时间。明确的核壳界面使得功能模块可以分离，例如将疏水性药物置于核心，亲水性或靶向基团置于壳层，从而优化装载效率和释放动力学。这些系统还表现出更好的胶体稳定性、减少的提前泄漏以及可调的大小和表面特性，这对于突破生物屏障至关重要。在乳腺癌治疗中，它们的结构灵活性使得内分泌药物与化疗药物或基因调节剂协同递送成为可能，提供了协同治疗效果。通过叶酸（FA）、透明质酸（HA）、肽或抗体等配体进行功能化，可以实现针对过度表达生物标志物的受体介导的主动靶向；而结合刺激响应机制（如pH值、氧化还原或外部触发因素）则实现了药物释放的空间和时间控制，提高了治疗精度并降低了全身毒性。例如，pH响应型系统利用酸性肿瘤或内体环境通过纳米载体降解或酸不稳定连接物的断裂来触发药物释放；氧化还原响应型系统依靠细胞内谷胱甘肽水平的升高来诱导二硫键断裂；磁性引导型系统利用外部磁场增强磁性纳米颗粒核心的肿瘤定位；光诱导型系统则通过光照实现按需释放或激活，提供了精确的外部控制。总体而言，这些独特特性使核壳纳米颗粒成为精准乳腺癌治疗的高度多功能和临床相关的平台。

尽管临床前结果令人鼓舞，但这些系统在腔内A型乳腺癌治疗中的应用仍受到限制。现有综述大多泛泛而谈乳腺癌纳米载体，忽视了腔内A型的独特治疗需求，该亚型对内分泌治疗依赖性强、增殖率低且复发风险高，需要针对亚型的特定策略。本综述的创新之处在于专注于腔内A型乳腺癌的核壳纳米载体，对其配体介导的靶向性和多刺激响应设计进行了全面评估，系统总结了临床前证据，指出了可扩展性、安全性和重复性等转化挑战，并探讨了与内分泌治疗方案整合的机会。

小节片段

配体功能化核壳纳米颗粒

核壳纳米颗粒在腔内A型乳腺癌中的治疗效果主要取决于其实现肿瘤选择性积累和高效细胞内递送的能力。虽然通过增强渗透性和滞留效应（EPR）实现被动靶向可以促进肿瘤组织中的积累，但其在不同患者和肿瘤类型间的变异性限制了临床可靠性。为了解决这一问题，通过生物配体（如小分子）对纳米颗粒表面进行功能化是必要的。

临床转化、挑战与限制

尽管配体功能化核壳纳米颗粒（NPs）在临床前乳腺癌模型中显示出巨大潜力，但其临床转化进展有限。最先进的例子CALAA-01是一种表面装饰有转铁蛋白、负载siRNA的核壳纳米颗粒，已进入难治性实体瘤患者的I期试验，证明了靶向递送的原理（112）。然而，由于制剂相关安全问题和挑战，该试验提前终止。

未来展望

未来，配体功能化核壳纳米颗粒（NPs）有望通过实现更精确、更灵活和个性化的治疗方法，重塑腔内A型乳腺癌的治疗范式。人工智能（AI）和机器学习（ML）在纳米载体设计中的应用将有助于优化颗粒大小、表面电荷、配体密度和壳层组成，从而预测药代动力学和肿瘤积累情况。

结论

核壳纳米颗粒（NPs）是一个高度可定制的平台，可用于实现精准靶向、可控的药物释放和多种治疗应用。在现有策略中，基于配体的功能化是最有效的方法，能够提高肿瘤选择性、增强细胞摄取和细胞毒性，最终改善治疗效果。在腔内A型乳腺癌的治疗中，叶酸（FA）和透明质酸（HA）的应用尤为重要。

CRediT作者贡献声明

萨尔玛·穆罕默德·阿里（Salma Mohamed Ali）：撰写原始草稿、方法学设计、数据整理。雷哈布·加拉尔·阿巴斯·穆罕默德（Rehab Galal Abbas Mohamed）：数据可视化、资源获取、正式分析。扎希德·侯赛因（Zahid Hussain）：撰写和编辑、监督、软件使用、资源管理、项目协调、资金申请、正式分析、数据整理、概念构思

利益冲突

作者声明在本研究中不存在任何利益冲突。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益冲突或可能影响本文研究的个人关系。

致谢

作者感谢沙迦大学（University of Sharjah）、阿联酋（UAE）以及医学与健康科学研究所（RIMHS）在完成本综述项目过程中提供的宝贵支持。