《Advanced Science》：Strawberry Notch 1 Acts as a Transcriptional Regulator Driving Oncogenic Programs in Liver Carcinogenesis
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本研究首次揭示Strawberry Notch 1（SBNO1）在肝细胞癌（HCC）和胆管癌（CCA）中作为转录调控因子的关键作用。通过多组学分析发现SBNO1与基础转录因子TFIID（含TAF4/TAF3）相互作用，调控致癌基因表达。在四种小鼠肝癌模型中证实SBNO1缺失可显著抑制肿瘤生长，其机制涉及白细胞介素信号和线粒体功能调控。值得注意的是，SBNO1敲除对正常肝细胞无毒性，表明其作为肝癌治疗靶点具有良好安全性。
SBNO1在肝癌中的过表达与致癌功能
研究发现SBNO1在多种癌症实体中过度表达，特别是在肝细胞癌（HCC）和胆管癌（CCA）中，SBNO1蛋白显著增加并定位于细胞核。在165例HBV-HCC患者的蛋白质组学数据中，肿瘤组织的SBNO1蛋白丰度明显高于癌旁组织。免疫组织化学染色显示，SBNO1在iCCA和pCCA肿瘤上皮细胞核中表达升高，提示其参与基因调控。
SBNO1抑制对肝癌细胞的影响
通过siRNA抑制SBNO1表达后，HLF、Hep3B、SNU1079和TFK-1等肝癌细胞系的活力、克隆形成和迁移能力均显著降低。基因表达谱分析发现，SBNO1敲低导致白细胞因子等基因表达改变，通路富集分析显示"前NOTCH转录与翻译"通路受到影响。上游调控因子分析表明，TGFB1、IL1B、EGFR、STAT3和NFκB等炎症相关信号分子活性下降。
Sbno1基因敲除的体内外验证
利用CRISPR/Cas9技术敲除小鼠肝癌细胞系Hep55.1C和Hep56.1D中的Sbno1基因，发现细胞活力、克隆形成和迁移能力显著受损。在免疫健全的C57BL/6J小鼠模型中，Sbno1敲除细胞的肿瘤生长明显受到抑制。通过水动力尾静脉注射（HDTV）技术在三种肝癌小鼠模型（Akt/Nras、Akt/MYC和Akt/N1ICD）中证实，Sbno1缺失可减少HCC和iCCA的肿瘤发生。
SBNO1的分子机制研究
通过BioID邻近标记技术发现，SBNO1与基础转录因子TFIID的TAF4和TAF3亚基相互作用。染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）显示，73%的SBNO1结合位点位于转录起始位点（TSS）1kb范围内，与TAF4的结合模式高度重叠。邻近连接实验（PLA）验证了SBNO1与PNN、TAF4、TRIM28和PSME3的相互作用。Motif分析发现SBNO1结合区域富含锌指蛋白（ZNF）结合位点。
治疗潜力与安全性评估
值得注意的是，小鼠肝细胞中Sbno1敲除不会引起组织学改变、肝体比变化、细胞凋亡（γ-H2A.X）或坏死（Hmgb1），Ki67阳性细胞数和Cd68阳性巨噬细胞数也无显著变化，表明靶向SBNO1可能具有良好安全性。研究人员提出可通过小分子抑制剂、PROTAC等靶向蛋白降解技术开发SBNO1抑制剂。
临床意义与展望
该研究首次系统阐明SBNO1在肝癌发生中的转录调控功能，为理解Notch信号通路下游效应机制提供了新视角。鉴于SBNO1在肿瘤组织特异性高表达而在正常组织中低表达的特点，使其成为极具潜力的肝癌治疗靶点。未来可进一步探索SBNO1抑制剂与抗血管生成或免疫治疗的联合应用策略。
