台州纵向研究：中国基于人群的生物银行资源，用于精准医学的遗传和生化生物标志物研究

《Journal of Genetics and Genomics》：The Taizhou Longitudinal Study: a population-based biobank resource of genetic and biochemical biomarkers for precision medicine in China

针对中国 Taizhou 长期队列研究（TZL），本研究系统整合了现有及计划开展的遗传与表型资源，详述基因分型及质量控制流程，并通过全基因组关联分析（GWAS）发现533个显著关联位点，其中55个为新位点，揭示了东 Asian人群复杂性状的遗传机制，并验证了该队列在基因-环境交互作用研究中的价值，为精准医学和公共卫生提供数据支撑。

姜彦峰|卢林尧|刘振秋|袁子瑜|袁黄波|徐凯林|张铁军|张翔|范敏|陈玉国|叶卫民|王九村|卢明|金丽|陈硕|陈兴东

复旦大学遗传与复杂表型发育国家重点实验室、人类表型研究所、上海浦东医院研究与创新中心、张江复旦国际创新中心以及国家衰老与医学临床研究中心，中国上海201203

摘要

台州纵向研究（TZL）是一项基于人群的前瞻性队列研究，始于2007年，招募了来自中国江苏省台州市城乡地区的20至80岁之间的201,000多名成年人。该队列通过基线问卷调查、体检、生化检测以及利用健康记录进行的纵向随访进行了全面的外显型分析。收集了包括血液、尿液、唾液和粪便在内的多种生物样本，以进行组学级别的分析。2009年至2014年间，大约有50,000名参与者接受了全基因组基因分型。本文综合介绍了现有的和计划中的遗传及表型资源，描述了基因分型和质量控制流程，并评估了隐秘相关性和群体结构，随后对66个生理和生化特征进行了全基因组关联分析。经过聚类处理后，共有533个独立位点达到了Bonferroni显著性水平。这些分析发现了55个先前未报道的位点，证明了TZL在阐明东亚人群复杂表型遗传结构方面的能力。通过整合高质量的外显型和基因型数据，TZL能够全面研究中国人群中的基因-环境相互作用。随着研究的持续扩展和可控访问数据共享平台的开发，TZL已成为精准医学和公共卫生研究的宝贵资源。

引言

过去几十年里，中国经历了快速的经济发展和城市化进程，这不仅改善了医疗条件，也带来了新的挑战，如人口老龄化、日益多样的健康相关因素以及疾病谱的变化（Chen等人，2022；Yip等人，2023）。生活方式的显著变化导致了内部分子表型的改变，从而增加了多系统失调和疾病风险（Zhou等人，2019）。中国的主要健康威胁已从传染病转向慢性非传染性疾病（NCDs），心血管疾病和癌症等已成为导致死亡和残疾的主要原因，并显著增加了成年人的疾病负担（Zhou等人，2019；GBD 2021；Cause of Death Collaborators，2024）。因此，在临床症状出现之前早期检测和干预慢性疾病变得越来越重要，这凸显了大规模前瞻性队列和生物库在填补关键科学空白和加速该领域进展方面的迫切需求。为此，台州纵向研究（TZL）（Wang等人，2009）于2007年启动，作为一项生物库资源，用于研究环境因素和遗传因素与人类健康之间的关联，为重大慢性疾病的病因、预防、预测和干预提供了宝贵的科学证据。

精准医学和表型组学的不断发展（Jin，2021；Yurkovich等人，2024）强调了深度表型分析在增强我们对疾病病因、生物标志物发现和多样人群结果预测方面的重要性。高通量分子技术的进步使得大规模组学分析和全面生物标志物检测成为可能，促使生物库能够快速分析收集到的样本，并将其转化为可访问的高质量生物数据资源。诸如英国生物库（Bycroft等人，2018）、FinnGen（Kurki等人，2023）、德国国家队列（German National Cohort Consortium，2014）和“我们所有人”研究计划（All of Us Research Program Investigators，2019）等大型队列已经扩展了他们的资源收集范围，包括全基因组遗传数据，大大推进了大规模基因型到表型的研究。大规模纵向队列设计为遗传学研究提供了关键优势，使得可以通过重复的环境测量、随年龄变化的遗传效应（如年龄依赖的遗传渗透率）以及疾病进展的遗传预测因子来研究基因-环境相互作用。这些努力加深了我们对疾病机制、风险分层和治疗及干预靶点的理解（Plenge等人，2013；Bycroft等人，2018）。然而，由于不同地区人群之间的遗传和环境多样性较大，这些研究的普遍性仍有限。中国已经建立了多个基于人群的队列，包括多中心研究（Chen等人，2005）。不过，这些多中心设计与TZL在招募策略和收集的表型类型上存在差异。尽管取得了显著进展，但中国的生物库资源，特别是那些具有纵向设计的生物库，与欧洲人群相比仍相对落后，通常缺乏遗传、环境和生化数据的全面整合。为了推进慢性疾病研究并提高其对中国人群的相关性，迫切需要引入深度表型分析和基因分型策略。

台州位于中国南北交界处的长江下游，是一座经济规模和人口规模适中的城市。其较低的迁移率、多样的遗传背景、混合的生活方式以及癌症和其他慢性疾病的高发率使其成为开展基于人群的NCDs研究的理想场所。利用这些独特的人口和地理特征，TZL被建立为一个代表性的社区为基础的前瞻性队列，以推进中国的慢性疾病研究。自成立以来，TZL系统地收集了关于环境、行为和生物因素的广泛基线数据，以及包括血液、尿液、唾液和粪便在内的多种生物样本。通过结合社区招募和前瞻性资源收集，TZL支持了针对NCDs的假设驱动和假设无关的各种研究。此外，TZL内部还建立了几个子队列，用于特定的研究目的，例如台州影像研究（TIS）（Jiang等人，2021）、台州肝脏疾病研究（T-SOLID）（Liu等人，2025）、复旦和Singlera癌症早期检测研究（FuSion）（Yuan等人，2025；Zhao等人，2025）、台州眼科研究（TES）（Tang等人，2015），所有这些研究也都采用了深度表型分析和多组学策略。

TZL正在逐步扩展其表型资源，努力从基线生物样本中生成广泛的遗传和生化数据。在本文中，我们全面介绍了2009年至2014年间招募的参与者的表型资源以及全基因组基因分型数据（n = 47,347）。基因分型使用的是针对汉族人群优化的中国基因分型阵列（CGA）（Illumina，2021），实现了高分辨率的推断和对常见及低频变异的广泛覆盖。严格的质量控制程序确保了数据的可靠性，并促进了后续分析，包括群体结构和相关性的评估。此外，我们通过66个生理和生化特征的全基因组关联研究（GWASs）展示了该资源的价值，揭示了与多种健康相关表型相关的先前未报道的位点。

部分内容摘要

参与者特征和疾病结局随访

截至2024年，TZL成功招募了20至80岁的201,000多名参与者，平均年龄为52.2岁（标准差[SD] = 15.2岁）。其中，41.4%为男性，60.5%为农村居民，98.8%为汉族（表S1）。截至2021年，已收集并仔细审查了超过220万条记录，其中包括12,265例死亡病例和80,571名至少有过一次住院经历的参与者。TZL的设计和资源概述见

讨论

TZL是一个研究重大慢性疾病遗传学的宝贵资源，通过严格的质量控制程序获得了大量疾病病例数据和高质量的基因型数据。研究了基因与吸烟状态在所有癌症中的相互作用，这一实例突显了TZL资源在揭示基因-环境相互作用方面的价值，并指出了风险分层的潜在靶点

研究人群和数据收集

研究设计最初在TZL的试点阶段（2007-2009年）进行了描述（Wang等人，2009）。TZL的参与者来自台州的三个代表性区域——海陵区（城市）、高港区（城乡结合）和泰兴市（农村），采用三阶段、分层、集群随机抽样策略进行招募。首先在每个区域内随机选择城镇和街道，然后选择具体的社区或村庄。所有符合条件的20-80岁居民均被纳入研究，排除

未引用的参考文献

CNCB-NGDC成员和合作伙伴，2024；GBD 2021死因协作组，2024。

伦理声明

TZL获得了复旦大学人类伦理委员会和复旦大学台州健康科学研究所伦理委员会的批准（机构审查委员会批准编号分别为085和B018），并获得了所有参与者的书面知情同意。发表的数据已获得中华人民共和国科技部的批准（2025BAT00958）。

数据可用性

本文报告的重要位点已存入OMIX数据库（Chen等人，2021；CNCB-NGDC成员和合作伙伴，2024），即中国国家生物信息中心/中国科学院北京基因组研究所（https://ngdc.cncb.ac.cn/omix）：访问编号OMIX009699）。如需更多信息和数据，可联系相应作者。

CRediT作者贡献声明

姜彦峰：概念构思、数据管理、资金获取、初稿撰写、审稿与编辑。卢林尧、刘振秋：正式分析、调查、方法学、可视化、初稿撰写。袁子瑜、袁黄波、徐凯林、张铁军、张翔、范敏、陈玉国、叶卫民、王九村、卢明、金丽：项目管理、资源协调、资金获取、监督。陈硕、陈兴东：概念构思、数据管理、资金提供

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

致谢

作者感谢台州纵向研究的所有参与者们的热情合作，感谢复旦大学台州健康科学研究所的工作人员以及台州和泰兴疾病控制与预防中心（CDC）在数据收集方面的协助。我们感谢非传染性疾病-国家科技重大项目（2023ZD0510000，2025ZD0552008）的财政支持