瑞德西韦聚合物纳米-微米颗粒肺部递送系统抗SARS-CoV-2研究

《RSC Pharmaceutics》：Polymeric nano-in-microparticles for pulmonary delivery of remdesivir against SARS-CoV-2

本文系统构建了瑞德西韦（RDV）负载的聚己内酯（PCL）纳米-微米颗粒（nano-in-microparticles）干粉吸入剂，通过乳化-扩散-溶剂蒸发法成功制备粒径184±11 nm的纳米粒（封装效率87%），并经喷雾干燥获得1–5 μm的稳定粉末。该制剂具有40%细颗粒分数和39%可吸入分数，体外实验证实其能显著降低SARS-CoV-2病毒载量且细胞毒性低，为COVID-19的靶向肺部治疗提供了新策略。

引言

COVID-19大流行凸显了开发先进药物递送系统的紧迫性。瑞德西韦（RDV）作为首个FDA批准的抗COVID-19药物，需静脉注射且存在生物利用度低、系统毒性等问题。肺部递送可通过干粉吸入器（DPI）直接将药物递送至呼吸道，提高局部浓度并减少全身暴露。本研究旨在开发一种负载RDV的聚合物纳米-微米颗粒干粉制剂，以优化其肺部靶向治疗潜力。

实验部分

纳米粒制备与表征

采用乳化-扩散-溶剂蒸发法，将RDV与聚己内酯（PCL）、二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）在乙酸乙酯中乳化，并加入Pluronic F127作为稳定剂，获得RDV-PCL纳米粒（RDV-PCL-NP）。动态光散射（DLS）显示其流体动力学直径为184±11 nm，多分散指数（PDI）为0.137，表明粒径均一。Zeta电位为-5.10 mV，接近中性。高效液相色谱（HPLC）分析证实RDV封装效率达87%，药物负载量为1.74%。

细胞毒性及抗病毒效能

在Vero E6细胞中，RDV-PCL-NP在5 μM浓度下细胞毒性显著低于游离RDV，且能将SARS-CoV-2病毒载量（PFU/mL）从10¹⁰–10¹¹降低至治疗水平。空载体PCL-NP无抗病毒活性，证实RDV的特异性作用。

粉末制剂制备与表征

将纳米粒与1%微粉化乳糖（LH206）通过喷雾干燥（入口温度100°C，进料速率4.5 mL/min）制得RDV-PCL微米颗粒（RDV-PCL-MP），工艺收率63%。激光衍射显示颗粒粒径分布为D(0.1)=1.20 μm、D(0.5)=2.36 μm、D(0.9)=4.11 μm，适合肺泡沉积。扫描电镜（SEM）显示颗粒呈多孔不规则形态，增强分散性。差示扫描量热法（DSC）和热重分析（TGA）表明RDV在聚合物基质中热稳定性提高（降解温度升至350°C），X射线衍射（XRD）证实药物结晶度降低。

空气动力学性能

新一代撞击器（NGI）测试显示，RDV-PCL-MP的发射剂量（ED）为85%，细颗粒分数（FPF）达40%，可吸入分数（RF）为39%，质量中值空气动力学直径（MMAD）为4.08 μm，符合肺部深部沉积要求。

结果与讨论

纳米粒的单分散性与高封装效率源于优化乳化工艺及Pluronic F127的稳定作用。粉末制剂的多孔结构有利于提高溶解度和肺泡渗透。体外沉积数据表明该制剂能有效靶向下呼吸道，且抗病毒活性与游离RDV相当，但毒性更低。与既往研究相比，本研究首次将DPPC和乳糖整合于PCL基质，提升了制剂稳定性和肺部靶向性。

结论

RDV-PCL-MP作为一种可吸入干粉制剂，通过纳米-微米级结构设计实现了RDV的高效肺部递送，兼具优良的空气动力学性能和抗病毒效能。该平台技术可扩展至其他疏水性药物，为呼吸道疾病治疗提供了新思路。