《Alzheimers & Dementia》：Analyses of plasma multi-omic data across ancestries identify novel pathways implicated in Alzheimer's disease
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本综述通过对欧洲和非洲血统人群的血浆蛋白质组与代谢组数据进行遗传共定位分析，揭示了与阿尔茨海默病（AD）风险相关的多种新型蛋白质与代谢物，并识别了跨祖先共享（如白细胞介素-1生成调控、脂质通路）及祖先特异性（如纺锤体微管附着、赖氨酸代谢）的生物学通路，为理解AD的多族群发病机制和开发精准医疗策略提供了关键见解。
背景
目前，很少有阿尔茨海默病（AD）的遗传学研究能够整合多种血统和多种分子层面的数据，来为不同血统的人群定位可干预的AD风险效应因子。大多数大规模AD全基因组关联研究（GWAS）的参与者主要为欧洲（EUR）血统。先前研究已在脑脊液（CSF）组织中发现了与AD因果通路相关的蛋白质和代谢物，但同样主要聚焦于EUR血统参与者，这些发现是否适用于其他血统尚不明确。此外，不同组织（如血浆与CSF）对蛋白质的测量可能产生特定效应，因此，利用血浆多组学数据开展跨血统研究，对于识别AD风险效应物、实现精准医疗至关重要。
研究方法
本研究整合了来自欧洲（EUR）和非洲（AFR）两个血统人群的血浆蛋白质定量性状位点（pQTL）与代谢物定量性状位点（mQTL）数据集。通过应用两种遗传共定位方法（coloc.abf和coloc.susie），将这些分子表型数据与迄今最大的两项基于EUR血统的AD风险GWAS汇总统计数据相结合。研究旨在以血统分层的方式，提名与AD风险共定位的蛋白质和代谢物。后续通过通路富集分析、跨组织比较和蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析，探索其背后的生物学功能和机制。研究设计示意图清晰地展示了从数据整合、共定位分析到生物学功能注释的完整流程。
蛋白质与AD的遗传共定位结果
通过遗传共定位分析，研究人员在EUR和AFR血统组之间，发现了21个与AD风险高度共定位的共享蛋白质，包括CD33、TREM2和PILRA等。这些蛋白质中，部分由顺式（cis）pQTL驱动，而大部分（17个）则由已知的APOE区域内的反式（trans）pQTL驱动。以CD33为例，其与AD风险的共定位关联在EUR和AFR数据集中均得到证实，并主要由顺式信号驱动。
此外，研究还识别出血统特异性的蛋白质：在AFR血统分析中，有7个独特的蛋白质与AD共定位，例如GLDN；在EUR血统分析中，则有31个独特的蛋白质，例如CTSH。值得注意的是，AFR组中61%的蛋白质组学发现以及EUR组中72%的蛋白质组学发现是先前未曾报道过的，这凸显了本研究的价值。研究还将发现与近期利用孟德尔随机化方法的同类研究进行了对比，指出了分析方法、AD GWAS来源、蛋白质组学平台及样本量差异可能导致结果的不同。
与已报道AD效应基因的比较
研究将新发现的蛋白质与近期大型AD GWAS中报道的潜在功能基因进行了比较。在AFR分析中，有4个基因（PILRA、TREM2、CD33、OTULIN）与GWAS提名基因一致；在EUR分析中，有13个基因一致。更重要的是，研究提名了多个先前GWAS未报告的新蛋白质作为备选效应基因，其中多数由反式关联驱动，涉及APOE、CR1等多个遗传位点。这些新发现的蛋白质富集于不同的生物学通路和细胞类型，例如，与CTSB位点关联的LIRB4蛋白在T细胞耐受诱导通路中富集，并在小胶质细胞或免疫细胞中表达富集。
APOE ε4变体条件性分析
为了探究在剔除最强AD风险因子APOE ε4变体（rs429358）的直接效应后，由APOE驱动的反式pQTL是否仍然存在，研究进行了条件性分析。结果显示，在33个EUR蛋白质中，有26个pQTL在条件性分析后仍保持研究范围显著性；在22个AFR蛋白质中，有6个保持显著性。进一步的共定位分析表明，其中14个EUR蛋白质和4个AFR蛋白质在条件性分析后仍与AD风险高度共定位。这表明这些蛋白质可能具有独立于APOE ε4变体的直接效应。
代谢物与AD的遗传共定位结果
在代谢物层面，研究在EUR和AFR血统组之间发现了一个共享代谢物：1-棕榈酰-2-花生四烯酰-甘油磷酸酯乙醇胺（1-palmitoyl-2-arachidonoyl-glycero-phosphatidyl-ethanolamine, GPE; 16:0/20:4）。在血统特异性发现中，EUR分析提名了11个独特代谢物，AFR分析提名了1个独特代谢物（6-氧代哌啶-2-羧酸酯）。EUR组中83%的代谢组学发现以及AFR组中50%的代谢组学发现是新颖的。特别值得注意的是，EUR组中9个已知代谢物均属于磷脂酰乙醇胺（PE）生化亚通路，该通路位于脂质超级通路之下。共享代谢物与AFR特异性代谢物的区域共定位图谱直观展示了其遗传关联证据。
AD相关蛋白质的生物学解析
通过对提名蛋白质进行通路富集和蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析，研究揭示了其潜在的生物学机制。在EUR血统的蛋白质中，最显著富集的通路涉及免疫系统，包括白细胞介素-1（interleukin-1）生成的负调控、细胞活化的负调控和神经炎症反应等。疾病本体（Disease Ontology）富集项包括腹部肥胖代谢综合征、额颞叶痴呆和梅毒。而在AFR血统的蛋白质中，显著富集的生物学通路包括纺锤体微管与动粒的连接、白细胞介素-1β生成的负调控以及小分子代谢过程的调控等。这些分析以条形图和热图形式清晰展示了富集结果。
PPI网络分析显示，在EUR组中，载脂蛋白E（apoE）与其受体（LILRB2, LILRB4）及免疫轴（TREM2, CD33, IL10）存在相互作用。在AFR组中，TREM2与CD33、NEFL和PILRA存在相互作用。这些相互作用网络为理解蛋白质在AD病理中的协同作用提供了线索。
AD相关代谢物的生物学解析
代谢物通路富集分析显示，EUR血统的代谢物显著富集于脂质超级通路下的磷脂酰乙醇胺（PE）亚通路。PE是哺乳动物细胞中含量第二丰富的甘油磷脂，在自噬、线粒体生物合成等过程中发挥重要作用，其代谢异常与包括AD在内的多种疾病相关。AFR血统的代谢物则富集于脂质超级通路和氨基酸超级通路下的赖氨酸代谢亚通路。这表明两个血统组共享了脂质通路（特别是PE亚通路），但也存在血统特异的代谢扰动。PE通路图可视化了该代谢途径。
血浆发现与脑脊液发现的比较
为了探究组织特异性效应，研究将本次血浆中的发现与团队先前基于CSF的蛋白质组和代谢组研究结果进行了交叉比对。在蛋白质层面，EUR血统分析中有9个蛋白质、AFR血统分析中有3个蛋白质与CSF中基于相同AD GWAS提名的蛋白质重叠。在代谢物层面，未发现血浆与CSF的代谢物存在重叠。这提示血浆和CSF可能捕获了不同但互补的AD相关分子特征，血浆因其更易获取，在生物标志物研究中具有重要价值。
讨论与未来方向
本研究通过整合多血统、多组学数据与AD遗传风险信息，系统识别了与AD相关的血浆蛋白质和代谢物。研究发现，超过半数的蛋白质和代谢物发现是新颖的，这证明了整合多血统数据的强大能力。研究揭示了跨血统共享的通路（如白细胞介素-1生成调控、脂质通路）以及血统特异的通路（如EUR组的神经炎症反应、AFR组的纺锤体微管附着），为理解AD的多族群发病机制提供了新视角。
然而，本研究也存在局限性。最关键的一点是，AFR血统的分析所使用的AD GWAS数据同样基于EUR人群，而非匹配的AFR血统GWAS，这主要是由于当前可公开获取的、样本量足够的AFR血统AD GWAS数据匮乏。尽管尝试使用了现有的小样本AFR血统AD GWAS，但因统计效力不足未能复现发现。因此，本研究中基于AFR血统组学数据的发现，亟需未来更大规模的AFR血统AD GWAS进行验证。其他局限性包括组学技术覆盖度有限、AFR样本量相对较小、未考察全基因组所有位点等。
总之，这项研究揭示了在蛋白质和代谢物水平上，不同血统人群之间存在趋同和分歧的AD相关分子通路，强调了在AD研究中纳入非欧洲血统参与者的重要性。这些发现为未来开发针对不同人群的AD精准预防、诊断和治疗策略奠定了分子基础。
