《Allergy》：Update on Non-Biological and RNA-Based Therapeutics in Chronic Inflammatory Diseases: Precision Medicine Through Small Molecules
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本文综述系统梳理了小分子药物（SMDs）和RNA疗法在慢性炎症性疾病治疗领域的最新突破，重点聚焦JAK-STAT、PDE、BTK等关键信号通路靶点，以及非编码RNA（ncRNA）在哮喘、特应性皮炎（AD）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等疾病中的调控机制。通过分析临床前证据和临床试验进展，揭示了这些新型治疗策略如何通过精准干预免疫炎症网络推动精准医疗发展。
1 引言
自1897年阿司匹林诞生以来，小分子药物（SMDs）始终是药物治疗的基石。尽管近二十年来生物制剂和细胞疗法发展迅猛，SMDs仍占获批药物的90%，在肿瘤学和慢性炎症疾病领域保持重要地位。本立场文件更新了合成SMDs疗法的最新进展，并首次系统阐述了RNA物种作为新型生物策略在慢性过敏性/炎症性皮肤和肺部疾病治疗中的应用潜力。
2 疾病机制：靶向通路与RNA治疗新进展
2.1 JAK-STAT通路
Janus激酶（JAK）抑制剂通过阻断ATP结合位点抑制STAT蛋白活化。第一代多靶点抑制剂（如tofacitinib）与第二代选择性抑制剂（如upadacitinib）已在类风湿关节炎等疾病中获批，其临床疗效通常在3-6个月内显现，但可能引起贫血、感染等不良反应。新型TYK2变构抑制剂deucravacitinib通过结合JH2伪激酶域实现更高选择性。
2.2 磷酸二酯酶（PDEs）
PDEs通过调控cAMP/cGMP水平介导支气管扩张和抗炎效应。2024年FDA批准的吸入式双PDE3/PDE4抑制剂ensifentrine在COPD三期试验中显著改善FEV1达90mL，其快速起效的支气管扩张作用（PDE3）和抗炎特性（PDE4）展现出独特优势。
2.3 布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）
BTK在B细胞和髓系细胞中关键作用使其成为重要靶点。Ibrutinib等第一代抑制剂因脱靶效应存在出血、心律失常等风险，而第二代高选择性抑制剂（fenebrutinib、rilzabrutinib）在哮喘和慢性自发性荨麻疹（CSU）临床试验中显示出更好安全性。
2.4 新兴靶向通路
2.4.1 YAP-TAZ通路
该通路能感知基质刚度变化，在COPD和特发性肺纤维化（IPF）中异常激活。超过30项相关专利主要聚焦肿瘤领域，药物IAG933已进入间皮瘤一期临床试验。
2.4.2 MRGPRX2受体
肥大细胞特异性受体可被阳离子化合物激活，介导过敏性炎症。目前EVO756等拮抗剂正在CSU/AD患者中进行二期试验。
2.4.3 cGAS-STING通路
该通路通过识别胞质DNA激活I型干扰素反应。在哮喘模型中，线粒体DNA（mtDNA）激活cGAS驱动2型炎症，而STING激动剂可加重中性粒细胞性哮喘。
2.4.4 NLRP3炎症小体
MCC950等抑制剂在过敏性疾病动物模型中有效，但因肝毒性终止研发。目前多项双靶点抑制剂临床试验正在进行中。
2.4.5 基质金属蛋白酶（MMPs）
MMP-12选择性抑制剂FP-025在轻度哮喘患者中能有效阻断尘螨诱导的迟发相反应，显著改善气道高反应性。
2.5 RNA作为治疗靶点与工具
非编码RNA通过转录后调控参与免疫应答。microRNA模拟物（如miR-146a模拟物）和拮抗剂（如miR-126 antagomir）在哮喘模型中可减轻气道炎症。长链非编码RNA（如MALAT1、TUG1）通过ceRNA机制调控基因表达，成为潜在治疗靶点。
3 临床研究进展
3.1 皮肤疾病应用
JAK抑制剂在特应性皮炎（AD）治疗中取得突破：ruxolitinib乳膏获FDA批准用于轻中度AD，口服upadacitinib在52周治疗中可持续改善皮损。新型BTK抑制剂remibrutinib在CSU三期试验中展现良好症状控制能力。
3.2 肺部疾病应用
吸入式JAK抑制剂（GDC-0214等）在哮喘患者中可降低FeNO和痰嗜酸粒细胞，但尚无三期临床试验。sirna介导的SYK激酶沉默可减少IL-6等炎症因子，吸入式制剂EXcellair曾进入二期试验。
4 药理学期望与挑战
RNA疫苗成功验证了LNP递送系统的可行性。修饰后的LNP可通过添加甘露糖基靶向树突细胞，或结合抗体实现T细胞特异性递送。然而寡核苷酸疗法的稳定性、细胞穿透性和长期安全性仍需优化。成本效益方面，SMDs具有价格优势但副作用发生率高，生物制剂靶向性更优但成本高昂，未来需要探索联合用药策略以实现精准医疗目标。
5 结论
小分子药物和RNA疗法的协同发展正推动慢性炎症性疾病治疗进入精准医疗新时代。通过结合人工智能辅助设计、新型递送系统和生物标志物指导的患者分层，这些创新策略有望为不同疾病内型提供个性化治疗方案。未来研究应重点关注组合疗法的协同效应、长期安全性数据积累以及可及性提升策略。
