综述：白消安所致男性不育的机制、治疗干预与未来方向

《Andrology》：Busulfan-Induced Male Infertility: Mechanisms, Therapeutic Interventions, and Future Directions

本综述系统阐述了烷化剂白消安(Busulfan)致男性不育的多重机制，包括生殖细胞DNA烷基化损伤、持续氧化应激(ROS)及其激活的多种细胞死亡途径(PANoptosis)，并评估了抗氧化剂、天然提取物、表观遗传调控及干细胞相关疗法等干预策略的潜力。文章指出当前研究多处于临床前阶段，未来应聚焦于精原干细胞(SSCs)保护、靶向递送系统及生精系统重建等根本性修复方向。

　　

白消安作为治疗慢性髓性白血病(CML)和造血干细胞移植预处理的经典烷化剂，其严重的生殖毒性已成为肿瘤幸存者生育力保护的核心挑战。本文将深入解析其损害生精功能的分子网络，并展望前沿治疗策略。

2 白消安所致生精功能障碍的机制

白消安通过双功能烷化结构与DNA鸟嘌呤N7位点形成交联，直接破坏精原干细胞(SSCs)的基因组稳定性。这类增殖活跃的细胞更易发生复制停滞和线粒体功能障碍，进而触发活性氧(ROS)的爆发性积累。持续的氧化压力不仅抑制核因子E2相关因子2(NRF2)介导的抗氧化防御（如超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽GSH），还通过p53依赖的内源性/外源性凋亡途径、RIPK1/RIPK3介导的坏死性凋亡、以及caspase-1/GSDMD相关的焦亡等多重死亡信号通路，形成PANoptosis协同损伤模式。自噬与铁死亡亦参与其中，例如NCOA4介导的铁蛋白自噬(ferritinophagy)可释放游离铁离子，加剧脂质过氧化。

3 治疗干预与保护策略

临床现有手段如促性腺激素（FSG/hCG）和抗氧化剂（N-乙酰半胱氨酸NAC）仅能提供功能性支持，无法逆转SSCs的不可逆损失。 preclinical研究中，橄榄叶提取物、红参等天然产物通过激活NRF2/HO-1通路减轻氧化损伤；间充质干细胞(MSCs)移植可改善血睾屏障(BTB)完整性（如occludin、claudin-11表达恢复），但其核心作用仍是微环境调控而非生精重建。根本性修复策略集中于精原干细胞(SSCs)移植与表观遗传调控（如m⁵C甲基化修饰），但面临细胞扩增安全性、移植效率等挑战。

4 未来方向与结论

未来研究需突破三大瓶颈：一是建立治疗安全窗，避免干扰白消安的骨髓清除疗效；二是发展睾丸靶向递药系统（如纳米载体、MSCs外泌体），实现损伤后精准修复；三是通过干细胞与组织工程技术重建生精系统。当前策略仍以缓解继发损伤为主，真正针对SSCs库枯竭和基因毒性损伤的根本性干预尚待突破。

5 结论

白消安所致男性不育的本质是SSCs不可逆耗竭与DNA烷基化损伤的叠加效应。现有干预措施集中于抗氧化、抗凋亡等下游环节，未能解决生精系统重建的核心问题。未来需开发直接针对SSCs保护与基因组完整性维护的创新策略，推动肿瘤患者生育力保护从“功能支持”向“根本修复”转变。