Schiff碱配体因其结构多样性及其通过偶氮甲基等供体功能稳定多种金属离子的能力，长期以来一直是配位化学的重要组成部分[1]。近年来，过渡金属配合物（尤其是铜(II) Schiff碱配合物）的治疗相关性受到了广泛关注，这得益于它们多样的生物活性、氧化还原行为和配位能力[2,3]。在这些配合物中，通过胺与醛或酮缩合反应形成的Schiff碱配体在调节金属配合物的反应性、稳定性和生物活性方面表现出卓越的性能，因此在催化、传感尤其是生物医学领域得到了广泛应用[4,5]。
过去十年间，人们对铜(II)配合物在医疗应用中的合理设计兴趣显著增加，尤其是在对抗氧化应激、微生物感染和癌症方面。这些功能的提升与配体骨架密切相关，因为配体骨架决定了金属离子的电子环境、配位几何结构和反应性[6,7]。在各种探索的结构类型中，四种配体骨架最为常见：salen型配体[8]、含氨基吡啶的配体[9]、腙/肼衍生物[10]以及基于苯并咪唑的配体[11]（图1）。每种配体骨架都具有独特的供体结构和几何特性，从而影响所得配合物的化学稳定性和生物活性。
Salen型四齿（N, O, N, O）配体因其强螯合能力和结构刚性，在生物医学研究中受到了广泛关注。这类配体含有两个亚胺氮原子和两个酚氧原子，能够与多种过渡金属形成稳定的、通常是平面的配位化合物[12]。
将吡啶结构引入Schiff碱配体中可以增加结构和电子特性，从而增强其配位能力和生物医学应用价值。吡啶是一种含氮芳香杂环，可作为额外的供体位点，与Schiff碱中常见的偶氮甲基（–CH=N–）氮原子共同作用，有助于形成稳定的螯合物环。根据取代位置的不同（2-、3-或4-氨基吡啶），这些配体可以作为双齿或三齿供体，通过亚胺氮和吡啶氮原子进行配位。额外的取代基（如羟基或甲氧基）可以进一步增强螯合能力，并调节溶解性、氧化还原性质和生物活性[13,14]。
基于腙/肼的Schiff碱配体是另一类重要的螯合剂，它们具有丰富的供体原子和结构可调性。这类配体由肼与醛或酮缩合而成，其骨架结构为–C=NNH–CO–，允许通过偶氮甲基氮、羰基氧和肼氮原子实现多种配位模式，从而形成稳定的螯合物环，支持八面体、平面四方和四面体几何结构[15,16]。
苯并咪唑是一种由苯环和咪唑结构组成的杂环化合物。其结构与核酸中的嘌呤碱基相似，使其在药物化学中具有特殊地位[17]。基于苯并咪唑的Schiff碱配体通常是通过含苯并咪唑的胺与醛或酮缩合得到的，含有单胺或双胺官能团。这些配体可以通过多个供体位点与金属离子配位，最常见的供体位点是亚胺氮和苯并咪唑氮（通常位于N-3位置）。根据是否存在额外的供体基团（如羟基或羧基），它们可以作为双齿、三齿或四齿螯合剂。苯并咪唑环的平面性和刚性促进了π–π堆叠相互作用，有助于DNA插层，这是其抗癌和抗菌活性的关键机制。此外，氮原子的电子供体性质增强了金属结合亲和力，而芳香性则有助于提高脂溶性及细胞摄取[18],[19],[20]。
尽管有许多单独的研究，但系统性地评估不同配体骨架对铜(II)配合物生物活性影响的综述仍然有限。本文通过对合成策略、光谱表征和结构-活性关系的分析，阐明了各类配体如何影响关键生物参数，包括抗氧化活性、抗菌效果、DNA和蛋白质结合亲和力、对癌细胞的细胞毒性、抗炎作用、抗糖尿病作用、抗疟疾作用以及酶抑制作用（图2）。
选择2018年至今的时间段，是为了反映配体设计策略、现代光谱和计算技术的最新进展，以及生物医学领域对基于铜的治疗方法的日益重视。尽管早期也有相关基础研究，但这一时间范围反映了当前结构-活性关系（SAR）理解的主要发展。虽然简要讨论了一些混合供体系统以保持内容的完整性，但本文的比较分析仅限于四种主要配体骨架：salen型、氨基吡啶型、腙/肼型和苯并咪唑型，以确保一致性和有意义的交叉比较。
图2清晰地展示了不同配体类别在生物活性研究中的趋势。Salen型配体在抗氧化活性、DNA结合和抗癌应用研究中占主导地位，这得益于其刚性的螯合结构和有利的平面性。氨基吡啶型配体在酶抑制和抗菌研究中的表现较为均衡，而腙/肼配体因其灵活的供体结构而越来越多地被用于多功能生物活性研究。尽管数量较少，但基于苯并咪唑的配合物在DNA相互作用和抗癌活性方面表现出显著优势，突显了其独特杂环骨架的重要性。
