《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》：Evaluation of plasma p-tau217 biomarkers in detecting amyloid pathology and predicting cognitive outcomes: Observations from Japanese Alzheimer’s disease neuroimaging initiative cohort
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本研究针对阿尔茨海默病（AD）无创诊断难题，通过日本阿尔茨海默病神经影像计划（J-ADNI）队列，系统评估了血浆磷酸化tau217（p-tau217）及其与Aβ42比值（p-tau217/Aβ42）的诊断与预后价值。研究发现，基于LUMIPULSE和Simoa平台的p-tau217检测均能高效识别淀粉样蛋白病理（AUC>0.97），且FDA预设双截点值适用于日本人群。此外，p-tau217水平与多基因风险评分（PRS）独立相关，并能显著预测轻度认知障碍（MCI）向痴呆的转化及认知衰退。研究首次揭示高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）可能干扰LUMIPULSE检测结果，为AD血液标志物的临床转化提供关键种族特异性证据。
随着全球人口老龄化加剧，阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）已成为威胁老年人健康的主要神经退行性疾病。目前，AD的明确诊断依赖于脑内淀粉样蛋白（Aβ）沉积的检测，通常通过淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（amyloid PET）或脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）生物标志物（如Aβ42/Aβ40比值）实现。然而，这些方法存在明显局限性：PET检查成本高昂、仅限专业中心开展且伴随辐射暴露；CSF检测需通过腰椎穿刺获取样本，给患者带来心理和身体负担。更重要的是，这两种技术难以在人群层面进行大规模筛查，限制了AD的早期诊断和干预机会。
为突破这些瓶颈，血液生物标志物因其无创、易获取和成本效益高等优势成为研究热点。近年来，高灵敏度检测技术的发展使得血浆中微量蛋白（如Aβ42/Aβ40、磷酸化tau蛋白等）的精准测量成为可能。其中，血浆磷酸化tau217（plasma phosphorylated tau 217, p-tau217）在多项大型研究中展现出卓越的诊断性能，不仅能高精度识别淀粉样蛋白病理，还可反映tau蛋白病理进展，用于疾病分期和痴呆风险预测。目前已有多种检测平台（如Simoa、LUMIPULSE）用于p-tau217测量，美国食品药品监督管理局（FDA）更批准了基于LUMIPULSE平台的p-tau217/Aβ42检测作为首个辅助AD诊断的体外诊断（IVD）工具。然而，现有研究多基于西方人群，亚洲人群中的验证数据匮乏。日本人群具有独特的遗传背景（如APOE ε4等位基因频率较低）、生活方式和共病特征，可能影响生物标志物浓度和诊断准确性。
为此，日本新潟大学分子遗传学研究团队利用日本阿尔茨海默病神经影像计划（Japanese Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, J-ADNI）队列，开展了一项针对血浆p-tau217生物标志物的诊断与预后价值评估。该研究旨在解决四个关键问题：血浆p-tau217在日本人群中能否准确检测淀粉样蛋白病理？其预测MCI向痴呆转化的能力如何？FDA预设的截断值是否适用于日本人群？哪些因素可能干扰p-tau217的测量结果？相关成果发表于《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》，为AD血液标志物在亚洲人群中的临床应用提供了重要依据。
本研究的关键技术方法包括：基于J-ADNI多中心队列的172名参与者样本，使用LUMIPULSE平台同步检测CSF和血浆生物标志物（Aβ40、Aβ42、p-tau181等），并对同一血浆样本进行Simoa平台p-tau217对比分析；通过受试者工作特征曲线（ROC）评估诊断效能，采用多变量模型分析生物标志物与多基因风险评分（PRS）及混杂因素（如体重指数BMI、估算肾小球滤过率eGFR）的关联，并利用生存分析验证p-tau217对痴呆转化的预测价值。
3.1. 研究参与者
研究纳入172名J-ADNI参与者，根据CSF Aβ42/Aβ40比值（截断值<0.071）分为淀粉样蛋白阳性（A+）组（n=117）和阴性（A-）组（n=55）。A+组参与者年龄更大，认知功能损害更严重，且CSF生物标志物（如p-tau181、总tau）异常水平更高。其中143名参与者的配对血浆样本同时接受LUMIPULSE和Simoa平台检测，结果显示两种方法的p-tau217水平高度相关（r=0.949）。
3.2. 血浆生物标志物对淀粉样蛋白状态的预测价值
血浆p-tau217（Simoa与LUMIPULSE）及p-tau217/Aβ42比值在识别淀粉样蛋白病理时均表现出极高诊断准确性，曲线下面积（AUC）分别为0.978、0.981和0.983。单点截断值（Youden指数确定）可实现>90%的敏感性与特异性。亚组分析显示，在认知受损（CI）群体中诊断效能尤为突出（AUC>0.97）。此外，在淀粉样蛋白PET验证子集中，血浆标志物同样呈现高精度预测能力（AUC=0.915–0.936）。
3.3. 截断值确定
采用单点截断时，p-tau217与p-tau217/Aβ42的总体符合率（OPA）均超过93%。FDA批准的双截点模型（p-tau217/Aβ42低值：3.70，高值：7.38）在本队列中适用，敏感性达97.1%，特异性为95.5%。认知未受损（CU）群体中，血浆标志物显示高阴性预测值（NPV>94%），而CI群体中阳性预测值（PPV）接近100%。
3.4. 血浆生物标志物与PRS的关联
多基因风险评分（包括含APOE区域的全PRS及排除APOE的PRSnoAPOE）与血浆p-tau217水平显著相关，且该关联在调整APOE基因型和淀粉样蛋白状态后仍存在，提示遗传风险可能通过独立于APOE的机制影响p-tau217表达。
3.5. 血浆p-tau217与混杂因素的关联
较低BMI和较差肾功能（eGFR降低）分别与p-tau217水平负相关和正相关。值得注意的是，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）与LUMIPULSE平台检测的p-tau217呈正相关，可能造成假阳性结果，而Simoa平台未观察到类似现象。
3.6. 临床与认知预后的预测价值
基线p-tau217高水平（按截断值分层）的MCI患者，36个月内转化为痴呆的风险显著增加（LUMIPULSE p-tau217风险比HR=4.717）。线性混合模型进一步证实，高水平生物标志物组认知衰退速率更快。PRS未提供超出p-tau217的额外预测信息，表明血浆标志物已涵盖遗传风险信息。
4. 讨论与结论
本研究首次在亚洲人群中系统验证血浆p-tau217及其比值在AD诊断与预后中的价值。主要结论包括：
- 1.
血浆p-tau217及相关比值可高精度识别淀粉样蛋白病理，性能与CSF标志物相当；
- 2.
LUMIPULSE与Simoa平台诊断效能无显著差异，且FDA预设截断值适用于日本人群；
- 3.
p-tau217与AD多基因风险独立相关，并能有效预测MCI向痴呆的转化；
- 4.
BMI、肾功能及HDL-C可能干扰检测结果，临床解读需考虑这些因素。
研究的局限性在于样本量较小（尤其CU亚组），需在更大队列中验证截断值的普适性。此外，HDL-C对LUMIPULSE检测的干扰机制有待深入探索。综上所述，该研究为血浆p-tau217生物标志物在日本人群中的临床应用提供了扎实证据，推动了AD无创诊断工具在多样化人群中的精准化进程。
