子宫腺肌症不孕患者着床窗口期子宫内膜免疫细胞特征及其临床意义研究

《Journal of Reproductive Immunology》：Characterization of endometrial immune cells during the window of implantation in infertile women with adenomyosis

本研究针对子宫腺肌症导致不孕的免疫机制难题，通过对比分析330例子宫内膜样本发现：患者着床窗口期呈现CD56+NK细胞、CD163+M2巨噬细胞、CD1a+未成熟树突状细胞、CD8+细胞毒性T淋巴细胞及CD57+细胞显著升高，而Foxp3+Tregs显著降低的免疫失衡特征。该发现为开发免疫调节疗法改善生殖预后提供了新靶点。

　　

在辅助生殖技术日益成熟的今天，胚胎质量已不再是制约成功率的唯一瓶颈。越来越多的证据表明，子宫内膜容受性——即子宫对胚胎的接受能力，成为影响体外受精-胚胎移植（IVF-ET）结局的关键因素。然而，当子宫遭遇腺肌症这一常见妇科疾病时，子宫内膜的"土壤"环境会发生怎样的改变？这成为生殖医学领域亟待破解的谜题。

子宫腺肌症以子宫内膜细胞侵入肌层为特征，不仅造成子宫结构异常，更可能通过慢性炎症反应破坏子宫内膜的免疫稳态。临床数据显示，腺肌症患者即使经过规范的GnRHa（促性腺激素释放激素激动剂）预处理，其流产率仍显著高于非腺肌症人群，活产率降低近40%。这种"顽固性"生育障碍提示，除了解剖结构改变外，免疫微环境的异常可能扮演着重要角色。

着床窗口期是胚胎与母体对话的关键阶段，此时子宫内膜免疫细胞会发生精细重组。自然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞、T细胞和树突状细胞（DCs）等免疫细胞通过协同作用，参与蜕膜化、血管重塑和母胎免疫耐受等关键过程。那么，腺肌症是否会导致着床窗口期免疫细胞分布异常？这种异常是否与生殖失败直接相关？这些问题成为香港中文大学妇产科学系生殖医学团队的研究焦点。

研究人员创新性地建立了严格的病例对照研究模型，收集了103例经IVF-ET成功活产的对照组子宫内膜样本，以及227例腺肌症不孕患者的着床窗口期内膜组织。所有样本均在LH（黄体生成素）峰后7-9天精准采集，确保研究时点的一致性。通过免疫组织化学染色和数字化定量分析，团队系统评估了促炎和抗炎两类免疫细胞的分布特征。

关键技术方法包括：采用LH峰后定时子宫内膜活检确保着床窗口期采样准确性；通过免疫组织化学（IHC）标记CD56、CD163、CD1a、CD8、CD57、Foxp3等关键免疫细胞标志物；利用全玻片扫描和HALO软件进行自动化细胞定量；运用多元线性回归模型校正年龄、BMI（身体质量指数）、FSH（卵泡刺激素）水平和不孕年限等混杂因素。

3.1. 人口学特征

与成功活产的对照组相比，腺肌症不孕患者年龄更大（37.0岁 vs 32.0岁），BMI更高（21.93 kg/m²vs 21.22 kg/m²），基础FSH水平更高（6.82 mIU/mL vs 5.46 mIU/mL），不孕年限更长（4年 vs 3年）。这些差异在后续分析中均通过统计学方法进行了校正，确保研究结果的可靠性。

3.2. 子宫内膜免疫细胞谱差异

研究揭示了腺肌症患者存在显著的免疫失衡：CD56⁺NK细胞比例增加49.6%（5.85% vs 3.91%），CD163⁺M2巨噬细胞增加38.3%（1.12% vs 0.81%），CD1a⁺未成熟树突状细胞增加16.7%（0.042% vs 0.036%），CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞增加51.2%（1.86% vs 1.23%），CD57⁺细胞增加35.7%（0.19% vs 0.14%）。与之相反，具有免疫调节功能的Foxp3⁺Tregs（调节性T细胞）却显著降低27.7%（0.060% vs 0.083%）。值得注意的是，总巨噬细胞标志物CD68⁺细胞在两组间无显著差异，提示腺肌症主要影响巨噬细胞的功能极化而非总数。

3.3. 线性回归分析

即使校正了年龄、BMI、FSH水平和不孕年限等混杂因素后，腺肌症仍与CD56⁺NK细胞（调整后B=0.602）、CD163⁺M2巨噬细胞（B=0.521）、CD1a⁺未成熟树突状细胞（B=0.416）、CD8⁺T细胞（B=0.801）和CD57⁺细胞（B=0.285）的比例升高独立相关，而与Foxp3⁺Tregs比例降低（B=-0.354）显著相关。所有方差膨胀因子（VIF）均小于5，表明模型不存在多重共线性问题。

这项发表于《Journal of Reproductive Immunology》的研究首次系统描绘了腺肌症不孕患者着床窗口期的免疫细胞图谱。研究结果提示，腺肌症子宫内膜存在明显的免疫偏移，表现为促炎免疫细胞（CD56⁺NK细胞、CD8⁺T细胞等）过度浸润，而调节性免疫细胞（Foxp3⁺Tregs）相对不足。这种免疫失衡可能通过多种机制损害子宫内膜容受性：过度活化的NK细胞可能引起异常血管生成和炎症反应；提前增加的M2巨噬细胞可能干扰胚胎附着所需的瞬时促炎信号；未成熟树突状细胞的积聚可能维持持续的炎症状态；而Tregs的不足则削弱了母胎免疫耐受的建立。

该研究的创新性在于首次在严格定义的着床窗口期，通过大样本量揭示了腺肌症相关的特异性免疫特征。这些发现不仅为理解腺肌症导致不孕的机制提供了新视角，更重要的是为开发靶向免疫调节治疗策略奠定了理论基础。未来研究可进一步探索这些免疫标志物作为预测IVF-ET结局的生物标志物潜力，以及通过调节特定免疫细胞亚群改善腺肌症患者生殖预后的治疗新途径。

值得注意的是，慢性炎症微环境、雌激素优势及孕激素抵抗等腺肌症特征性病理改变，可能是驱动上述免疫异常的重要因素。子宫内膜基质细胞产生的IL-15（白细胞介素-15）上调可能促进NK细胞扩增；局部升高的IL-6和细胞外囊泡可能引导巨噬细胞向M2表型极化；而雌激素过表达可能刺激未成熟树突状细胞积聚。这些分子机制的深入阐释，将为精准干预提供更多靶点。

尽管该研究存在回顾性设计的局限性，且未能直接验证免疫改变与妊娠结局的因果关系，但其揭示的免疫失衡模式为改善腺肌症患者生育预后指明了新方向。随着对子宫内膜免疫微环境认识的不断深入，个体化免疫调节策略有望成为突破腺肌症不孕治疗瓶颈的关键所在。