膳食模式对脑小血管病因果效应的孟德尔随机化研究：神经影像生物标志物的遗传证据

《Food Science & Nutrition》：Causal Effect of Dietary Patterns on Cerebral Small Vessel Disease: A Mendelian Randomization Study

【字体：大中小】 时间：2026年02月09日 来源：Food Science & Nutrition 3.8

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　　本综述采用两样本孟德尔随机化（MR）方法，通过全基因组关联研究（GWAS）数据系统分析32种膳食因素与脑小血管病（CSVD）神经影像标志物的因果关联。研究发现多不饱和脂肪酸（PUFA）可显著降低白质高信号（WMH）体积（β=?0.070, p=0.013），单不饱和脂肪酸（MUFA）对脑微出血（BMB）具有保护作用，而铁摄入会增加BMB风险（β=0.247, p=0.008）。研究通过逆方差加权（IVW）法和多重敏感性分析验证结果稳健性，为CSVD的精准营养干预提供遗传学证据。

引言

脑小血管病（Cerebral Small Vessel Disease, CSVD）是以脑微动脉、毛细血管和小静脉结构和功能异常为特征的神经血管疾病，作为缺血性卒中和血管性痴呆的主要血管危险因素，其临床表现具有高度异质性。当前诊断依赖于磁共振成像（MRI）生物标志物，包括白质高信号（White Matter Hyperintensities, WMH）、腔隙性卒中（Lacunar Stroke, LS）、脑微出血（Brain Microbleeds, BMB）和血管周间隙扩大（Enlarged Perivascular Spaces, PVS）。尽管观察性研究提示膳食因素与CSVD存在关联，但传统研究设计存在混杂偏倚和反向因果的局限性。孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）利用遗传变异作为工具变量，可模拟随机对照试验，为揭示膳食与CSVD的因果关联提供新视角。

研究方法

本研究采用两样本MR框架，系统评估32种膳食暴露与4类CSVD神经影像表型的因果关系。膳食暴露数据主要来源于欧洲血统人群的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS），包括主食、肉类、蔬菜、水果、饮料及循环生物标志物（如多不饱和脂肪酸PUFA、单不饱和脂肪酸MUFA、铁等）。结局指标涵盖WMH体积、分数各向异性（Fractional Anisotropy, FA）、平均扩散率（Mean Diffusivity, MD）、LS、BMB（任意BMB、严格深部BMB、严格脑叶BMB）和PVS（白质PVS、基底节PVS、海马PVS）。工具变量（Instrumental Variables, IVs）筛选遵循MR三大核心假设，通过基因组显著性阈值（p<5×10^?8或p<5×10^?6）、连锁不平衡聚类（r²<0.001）和多效性排除标准。主要分析采用逆方差加权（Inverse-Variance Weighted, IVW）法，辅以加权中位数、MR-Egger回归、加权模式和简单模式四种方法进行验证。显著性结果（p<0.05）经过错误发现率（False Discovery Rate, FDR）校正，并通过异质性检验（Cochran's Q）、水平多效性评估（MR-Egger截距）和留一法分析验证稳健性。

结果分析

膳食因素与WMH的因果关联

MR分析显示，基因预测的PUFA水平与WMH体积存在显著负向因果关联（IVW: β=?0.070, 95% CI: ?0.126至?0.015; p=0.013, FDR校正p=0.033）。五种MR方法结果方向一致，且敏感性分析未发现显著异质性（p_异质性>0.05）或水平多效性（p_多效性>0.05）。然而，未发现膳食因素与FA或MD指标的显著关联。

膳食因素与BMB的因果关联

研究发现MUFA摄入对脑叶BMB具有保护作用（IVW: β=?0.298, p=0.009, FDR校正p=0.035），而铁摄入会显著增加任意BMB（IVW: β=0.247, p=0.008, FDR校正p=0.041）和深部BMB风险（IVW: β=0.414, p=0.007, FDR校正p=0.033）。所有关联均通过方向一致性检验和多重敏感性验证，且未发现异质性或多效性干扰。

膳食因素与PVS的因果关联

咖啡摄入（β=?0.088, p=0.045）和非油性鱼类消费（β=?0.193, p=0.049）与基底节PVS存在名义显著负向关联，但FDR校正后失去统计学意义（p_FDR>0.05）。反向MR分析未发现CSVD特征对膳食因素的反向因果效应。

讨论与机制阐释

PUFA通过抗炎、内皮稳定化和血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）保护机制减轻WMH负担。其神经保护作用涉及抑制核因子κB（NF-κB）通路、降低基质金属蛋白酶9（MMP-9）活性，以及促进少突胶质细胞成熟和微极化为M2抗炎表型。MUFA对脑叶BMB的保护可能与其调节脂代谢、激活一氧化氮合酶（eNOS）和抑制氧化应激有关，而铁摄入的负面效应可能与铁催化氧化应激（Fenton反应）导致BBB破坏相关。研究结果强调了营养素对CSVD病理类型的异质性影响，为精准营养干预提供依据。