《Journal of Diabetes Research》：Metabolites in Early-Mid Pregnancy Mediate the Association Between Prepregnancy Body Mass Index and Risk of Gestational Diabetes Mellitus
编辑推荐：
本文通过靶向代谢组学分析，发现孕前体重指数（pBMI）与妊娠期糖尿病（GDM）的关联受8种妊娠早中期血清代谢物介导，包括有机酸、酰基肉碱和脂肪酸。关键通路支链氨基酸（BCAA）生物合成（介导比例24.0%）和亚油酸代谢（19.1%）揭示了pBMI驱动代谢紊乱进而诱发GDM的机制，为早期干预提供新靶点。
引言
妊娠期糖尿病（GDM）作为妊娠期首次发现的糖代谢异常疾病，是常见的妊娠并发症，其发生与不良妊娠结局及母婴远期2型糖尿病、心血管疾病风险密切相关。孕前体重指数（pBMI）被证实是GDM最强的风险因素之一，但其通过何种代谢机制促进GDM发展尚不明确。代谢组学技术能够系统描绘代谢物谱，为揭示pBMI与GDM的生化通路联系提供新视角。
研究方法
本研究采用巢式病例对照设计，纳入100名GDM患者和100名年龄匹配的健康孕妇，采集妊娠10–20周血清样本进行靶向代谢组学检测（UPLC-MS/MS技术），覆盖165种代谢物。通过线性回归和逻辑回归模型分析pBMI、代谢物与GDM的关联，并采用中介模型评估代谢物在pBMI与GDM关系中的介导作用。此外，通过聚类分析生成潜在变量（LV）代表代谢物集合的协同效应，并在OGTT期外部队列中验证支链氨基酸（BCAA）通路的重要性。
研究结果
- 1.
人群特征：GDM组pBMI（22.23 kg/m2）、空腹血糖（4.85 mmol/L）及HbA1c（5.27%）均显著高于非GDM组（p<0.01）。
- 2.
代谢物关联：共发现14种pBMI相关代谢物和23种GDM相关代谢物，其中8种重叠代谢物（3种有机酸、3种酰基肉碱、2种脂肪酸）。通路富集分析显示，缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成是pBMI与GDM共享的核心通路。
- 3.
中介效应：
- •
个体代谢物中，柠檬酸、辛酰肉碱（C8）等5种代谢物介导比例达14.1%–19.6%；
- •
聚类潜在变量LV1（代表BCAA相关有机酸）和LV2（代表酰基肉碱与亚油酸）分别介导24.0%和19.1%的总效应；
- •
序列中介分析提示LV1→LV2路径显著（介导比例5.3%），表明BCAA代谢紊乱先于脂代谢异常。
- 4.
通路验证：OGTT期外部队列证实BCAA总量和缬氨酸可介导pBMI对GDM风险的23.0%和13.2%效应。
讨论
本研究首次揭示妊娠早中期代谢物在pBMI与GDM关联中的关键介导作用。BCAA及其衍生物（如α-酮异戊酸、酮亮氨酸）的积累可能通过抑制BCKDH酶活性、激活mTORC1-IRS-1通路诱发胰岛素抵抗。中链酰基肉碱（C6-C10）的升高反映线粒体β-氧化受损，与亚油酸代谢协同促进糖脂代谢紊乱。值得注意的是，BCAA相关通路在妊娠中晚期显着性增强，提示代谢失调的动态演进特征。
结论
pBMI通过调控妊娠早中期血清代谢物（尤其是BCAA生物合成通路）增加GDM风险。该发现为GDM的早期预警和靶向干预提供了代谢维度新依据。
