《JOURNAL OF THE EUROPEAN ACADEMY OF DERMATOLOGY AND VENEREOLOGY》：Multi-omics profiling of chronic immune-mediated skin diseases: SKINERGY protocol and strategic evaluation
编辑推荐：
本文系统阐述荷兰国家级项目SKINERGY（皮肤疾病探索性前瞻性生物标志物研究）的研究方案，该研究通过多中心、平行队列、观察性纵向设计，整合多组学技术（转录组/蛋白组/代谢组等）、空间组织分析和患者报告结局，旨在建立适用于机器学习的高质量数据集，为特应性皮炎（AD）、银屑病（PSO）等5种慢性免疫介导炎症性皮肤病的精准分型及治疗反应预测提供生物标志物证据链。
研究背景与科学问题
慢性免疫介导炎症性皮肤病的全球患病率高达20%-25%，对患者生活质量、心理健康及社会参与度产生深远影响。当前"一刀切"的靶向治疗模式导致医疗成本激增，凸显出对个性化治疗策略的迫切需求。SKINERGY研究作为荷兰旗舰项目"下一代免疫皮肤病学（NGID）"的核心组成部分，首次对特应性皮炎（AD）、斑块状银屑病（PSO）、化脓性汗腺炎（HS）、慢性自发性荨麻疹（CSU）和皮肤红斑狼疮（CLE）五种疾病开展跨疾病比较研究，并纳入蕈样肉芽肿（MF）患者队列和健康志愿者（HV）作为对照，旨在通过多维度组学整合分析揭示疾病异质性本质。
研究设计与方法学创新
该研究采用多中心、平行队列、观察性纵向设计，计划纳入720名患者（AD/CSU/CLE/MF各120例，PSO 160例，HS 80例）和120名健康对照。每个疾病组按机制分层纳入≤40例/治疗组，覆盖环孢素A（CsA）、抗IL-4/13、抗JAK抑制剂等12类靶向药物。创新性地将核心评估期（基线/M3/M6）与延长期（M12）结合，通过皮肤穿刺活检、胶带剥离、皮肤拭子、多模态成像等14种技术平台，同步采集组织学、空间蛋白质组、转录组、脂质组等9大类生物分子数据，并结合电子患者报告结局（ePRO）和可穿戴设备动态监测。
多组学技术整合策略
研究采用机器学习优化的多组学整合分析框架：成像质谱流式细胞术（IMC）和空间转录组学解析皮肤微环境细胞互作；基质辅助激光解吸电离质谱成像（MALDI-MSI）实现脂质代谢物空间定位；批量RNA测序揭示转录调控网络；液相色谱-质谱联用（LC-MS）定量血清生物标志物；16S rRNA测序与宏基因组学刻画皮肤菌群动态。通过多组学因子分析（MOFA）整合跨维度数据，建立响应者/无响应者的分子分型模型。
患者参与与伦理考量
项目首创"患者倡导组织共设计"模式，7个荷兰患者组织共同制定研究议程、优化知情同意书结构，确保研究问题与临床需求对齐。所有方案经莱顿医学伦理委员会批准（P24.100），数据管理采用Castor电子数据采集系统，监测计划符合欧盟《通用数据保护条例》（GDPR）规范。
科学价值与临床转化前景
相较于国际同类项目（如BIOMAP、ImmUniverse联盟），SKINERGY的优势体现在：①全国性队列覆盖所有大学医学中心，增强样本代表性；②跨疾病对照设计可区分共享通路与特异机制；③真实世界治疗场景提高结果外推性。预期产出包括：建立首个人群特异性皮肤疾病多组学参考数据库，开发基于Ceramide代谢谱、IL-12B基因多态性等生物标志物的治疗响应预测算法，推动皮肤病诊疗从表型分类向内型指导的精准医疗转型。
局限性与协同效应
非随机化设计可能引入选择偏倚，伴随用药（如外用糖皮质激素）可能干扰生物标志物信号。研究团队计划通过与HIPPOCRATES、Translational Dermatology Initiative等国际联盟的数据标准化对接，实现跨地域验证和统计效能提升，最终构建支持实时证据生成的免疫皮肤病研究基础设施。
