《Neuromuscular Disorders》：Muscle biopsy and mitochondrial disease criteria as diagnostic tools for paediatric patients presenting with neuromuscular phenotypes: highlighting the role of secondary mitochondrial dysfunction
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本研究针对儿童神经肌肉症状患者，评估肌肉活检及线粒体疾病诊断标准（Nijmegen和改良Walker标准）在真实临床队列中的诊断效用。研究发现，改良Walker标准在区分原发性线粒体疾病方面表现更优（敏感性75% vs 50%，特异性100% vs 98%），并强调继发性线粒体功能障碍在非线粒体遗传病中的重要作用，为儿科精准诊断提供依据。
线粒体疾病是一类常见的遗传性疾病，发病率约为1/5000，临床表现多样且常累及多器官系统，给临床诊断带来巨大挑战。这类疾病可由线粒体DNA（mtDNA）或核基因突变引起，导致氧化磷酸化系统（OXPHOS）功能障碍。随着二代测序技术（NGS）的发展，基因检测已成为一线诊断手段，但诊断率波动较大（16%-60%），且难以区分原发性线粒体疾病和继发性线粒体功能障碍。肌肉活检曾被视为诊断金标准，但其侵入性及组织学、生化标志物的低特异性限制了其应用。为此，芬兰奥卢大学医院的研究团队开展了一项回顾性研究，旨在评估肌肉活检及两种常用诊断标准（Nijmegen标准和改良Walker标准）在儿童神经肌肉表型患者中的诊断价值，并探讨继发性线粒体功能障碍的作用。该研究发表于《Neuromuscular Disorders》，为儿科线粒体疾病的精准诊断提供了重要参考。
研究团队回顾性分析了1990年至2024年间在奥卢大学医院接受肌肉活检的220例儿科患者数据，收集临床特征、肌肉组织学、OXPHOS酶活性及遗传检测结果，并应用Nijmegen和改良Walker标准对患者进行分类。统计方法包括ANOVA、Tukey检验及敏感性、特异性分析。
3.1. 患者队列和肌肉活检
220例患者中，58例（26%）获得遗传诊断，其中原发性线粒体疾病12例（21%），继发性线粒体功能障碍17例（29%），其他神经肌肉疾病29例（50%）。肌肉活检数量随时间减少，但诊断率在2012-2024年间升至46%。原发性线粒体疾病患者活检年龄较晚（平均8.9岁），且更常出现共济失调和基底节异常等特征。
3.2. 线粒体疾病标准
改良Walker标准在诊断原发性线粒体疾病方面表现更优（敏感性75% vs 50%），特异性达100%。继发性功能障碍患者多被评为“可能”或“ probable”，而其他神经肌肉疾病患者评分较低。Nijmegen标准评分在原发组中显著高于其他组（p<0.05）。
3.3. 线粒体疾病标准比较
改良Walker标准在结合生化指标后显示出更高敏感性，而Nijmegen标准作为筛查工具更适用于早期诊断。两组标准在区分原发与继发功能障碍时均有效。
3.4. 肌肉活检的结构和生化分析
OXPHOS活性检测在189例中进行，49例（26%）活性降低，但仅13例与遗传诊断相关。电子显微镜显示28%的患者有线粒体超微结构异常。原发组中仅33%存在OXPHOS缺陷，突显组织学与生化指标的不一致性。
3.5. 临床特征
原发组症状出现较晚（平均5.5岁），更常见共济失调、基底节异常及持续乳酸升高。继发组与其他组在临床表型上重叠度高，凸显表型诊断的局限性。
3.7. 神经影像学和实验室检查
基底节信号异常在原发组中更常见（42%），而脑萎缩在其他组中更普遍。乳酸升高在继发组中亦常见，但CSF乳酸异常在原发组中更显著（83%）。
研究表明，Nijmegen和改良Walker标准在区分原发性线粒体疾病方面仍有价值，尤其改良Walker标准在结合遗传和生化数据时表现更佳。继发性线粒体功能障碍在非线粒体遗传病中常见，易导致误诊。肌肉活检及功能分析在疑难病例中仍具重要性，尤其当基因检测发现意义未明变异时。随着技术发展，诱导多能干细胞（iPSC）和类器官技术有望提升诊断精度。该研究强调需在精准医疗背景下综合应用临床、遗传和功能数据，以优化线粒体疾病诊疗策略。
