《New Biotechnology》：Carbon dots and their role in cancer immunotherapy: Targeted drug delivery and tumor microenvironment modulation-a narrative review
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本综述系统阐述了碳点（CDs）作为新型纳米材料在癌症免疫治疗中的前沿应用，重点聚焦于其靶向药物递送和肿瘤微环境（TME）调控能力。文章详述了CDs的合成、功能化（如表面修饰、主客体化学）及其在药物递送、基因治疗、声动力/光动力疗法（SDT/PDT）和实时成像等方面的生物医学应用，强调了其通过增强渗透与滞留（EPR）效应和主动靶向策略提高治疗特异性，同时指出了其生物相容性、毒性及规模化生产面临的挑战与未来临床转化前景。
引言
碳点（Carbon dots, CDs）作为一种新兴的碳纳米材料，凭借其独特的纳米尺度（通常小于10 nm）、优异的发光性能、高生物相容性和易于功能化的特点，在生物医学领域，尤其是在癌症治疗中显示出巨大潜力。与传统纳米载体（如脂质体、树枝状聚合物）相比，CDs在靶向药物递送、实时成像以及肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）调控方面展现出显著优势。本综述将系统阐述CDs的特性、功能化策略及其在癌症免疫治疗中的多功能应用。
特性调控——通过功能化及其应用
功能化是调控CDs物理化学性质、进而优化其生物医学应用性能的核心策略。
表面功能化
通过在其表面修饰各种功能基团（如羧基、氨基）或生物分子（如聚乙烯 glycol, PEG），可以精确调控CDs的溶解性、生物相容性及与生物环境的相互作用能力，这对于实现高效、安全的药物递送至关重要。
化学性质
CDs的化学性质可通过表面功能化和掺杂杂原子（如氮、硫）进行精细调控。例如，引入pH响应性结构可使CDs在酸性的肿瘤微环境（pH ~6.8）中特异性释放药物，实现按需给药。
物理性质
CDs的尺寸（约1-10 nm）、表面电荷（Zeta电位）、光致发光特性（量子产率、发射波长）和孔隙率等物理参数均可被优化，以适应不同的治疗需求。例如，合适的尺寸（10-100 nm）有助于其通过增强渗透与滞留（Enhanced Permeability and Retention, EPR）效应在肿瘤组织中被动富集。
超分子功能化
利用环糊精、金属有机笼、葫芦脲等超分子结构对CDs进行表面功能化，借助主客体化学和非共价相互作用，可以显著增强CDs在药物递送、催化、光化学、废水处理、能源、成像、传感和光动力疗法等领域的性能。例如，葫芦脲可包封光敏剂，显著提升光动力疗法的疗效。
碳点在药物递送中的作用
CDs在药物递送，尤其是癌症治疗中具有独特优势。其纳米尺寸利于深层组织穿透，并可通过EPR效应在肿瘤部位富集。通过表面功能化靶向配体（如叶酸、转铁蛋白、RGD肽），可实现针对癌细胞表面过表达受体的主动靶向，提高治疗特异性并减少对正常组织的副作用。此外，CDs固有的发光特性使其能够用于药物递送过程的实时原位追踪，为治疗方案的优化提供直观依据。
相较于传统纳米载体的优势
与传统纳米载体相比，CDs具有更优的组织穿透能力、可定制的靶向功能以及内在的荧光成像能力，实现了治疗与诊断的一体化（诊疗一体化）。
应用实例
- 1.
骨肉瘤治疗：研究者开发了一种叶酸修饰的巨噬细胞膜包被的碳量子点纳米平台（ZOL-siINHBA@CQD@RM-FA），用于协同递送唑来膦酸（ZOL）和靶向INHBA基因的siRNA。该平台显示出良好的肿瘤靶向性、pH响应性药物释放能力，在体外和体内实验中均有效抑制了骨肉瘤细胞增殖和肺转移。
- 2.
声动力疗法：设计了具有近红外发射和长寿命三重态激子的磷光碳点（p–n-CDs），并将其封装于癌细胞膜中。该体系在低强度超声照射下能高效产生活性氧，并消耗细胞内谷胱甘肽，实现了肿瘤的特异性近红外成像和精准声动力治疗，在单次注射后即可实现肿瘤完全消退。
- 3.
光动力疗法：茶多酚衍生的碳点（T-CDs）在可见光照射下能有效产生羟基自由基，在4T1乳腺癌模型中显示出显著的肿瘤抑制效果且生物安全性良好。
药物装载与释放机制
CDs主要通过表面吸附或共价结合的方式装载药物。其释放行为可被肿瘤微环境中的特定刺激信号（如pH、温度、酶水平）触发，实现药物的可控释放。例如，基于主客体化学的超分子功能化CDs能实现药物的高负载和刺激响应性释放。
被动与主动细胞靶向
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被动靶向：主要利用肿瘤组织血管通透性高、淋巴回流受损的特点（EPR效应），使尺寸合适的CDs（10-100 nm）在肿瘤部位选择性蓄积。
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主动靶向：通过在CDs表面连接特异性配体（如抗体、肽、小分子），使其能识别并结合癌细胞表面过表达的受体（如叶酸受体、表皮生长因子受体EGFR、转铁蛋白受体），进而通过内化作用将药物递送至癌细胞内，显著提高靶向精度和疗效。采用多配体策略可同时靶向多个受体，进一步克服肿瘤异质性带来的挑战。
生物医学应用
靶向癌症治疗
CDs通过被动和主动靶向策略，能够提高肿瘤部位的药物浓度，降低系统毒性。它们还可以被设计成对肿瘤微环境刺激（如pH、氧化还原状态）产生响应，实现药物的定点释放。例如，有研究构建了癌症相关成纤维细胞激活的CD纳米组装体，用于同时递送阿霉素和铁离子，并负载抗纤维化药物氯沙汀，实现了肿瘤基质重构、缓解缺氧并激活免疫反应，在临床前模型中显示出强大的抗肿瘤效果。
碳点在纳米医学中的应用
在纳米医学领域，CDs因其合成方法多样（自上而下、自下而上）、性质可调、易于功能化，已成为药物递送、生物成像和诊断一体化的理想平台。其表面可修饰PEG、靶向配体等，以改善体内循环时间、稳定性和靶向特异性。
基因递送与治疗
CDs在基因递送领域也展现出潜力。它们能有效负载并保护核酸（如siRNA、质粒DNA）免受酶降解，并通过表面修饰促进细胞摄取。例如，叶酸偶联的可还原聚乙烯亚胺钝化的碳点能共同递送针对EGFR和细胞周期蛋白B1的siRNA，在还原性细胞内环境中有效释放siRNA，实现高效的基因沉默和肿瘤治疗。CDs的荧光特性还可用于实时监测基因递送过程。
挑战与未来展望
尽管CDs前景广阔，但其临床转化仍面临一些挑战，包括长期生物相容性和潜在毒性的全面评估、大规模标准化生产的实现、以及其在体内生物分布、代谢和清除机制的深入理解。未来的研究需要着力解决这些问题，并进一步开发更智能、更高效的CDs基诊疗平台，以充分发挥其在精准医疗中的潜力。
结论
碳点作为一种多功能纳米材料，在癌症免疫治疗、靶向药物递送和肿瘤微环境调控方面展现出革命性的应用前景。其独特的性能组合为实现高效、低毒的治疗与实时监测一体化提供了可能。通过持续优化合成与功能化策略，并深入解决其生物安全性及规模化生产问题，CDs有望从实验室研究成功走向临床实践，开创纳米医学的新纪元。
