《Journal of Inherited Metabolic Disease》：Clinical Characteristics of Arginase 1 Deficiency: Natural History Insights From International Clinical Trials
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本文通过分析迄今规模最大的ARG1-D队列（来自pegzilarginase临床试验的48名患者）基线数据，系统描绘了该罕见尿素循环障碍的临床表现谱。研究表明，ARG1-D以高精氨酸血症为生化核心，导致进行性、致残性的神经系统症状，包括运动障碍（100%）、痉挛（69%）、认知缺陷（65%）、癫痫（38%）等，患者生活质量（PedsQL）评分显著低于正常发育同龄人约20%。这些发现基于标准化的神经运动、认知和生活质量评估工具，深入揭示了ARG1-D的巨大疾病负担及其自然史，为临床认识与管理提供了关键见解。
引言
精氨酸酶1缺乏症（ARG1-D）是一种由ARG1基因常染色体隐性致病变异引起的罕见遗传代谢病，导致精氨酸酶1功能部分或完全丧失，损害肝脏尿素循环的最后一步，从而引起血浆精氨酸（pArg）及其代谢物——胍基化合物（GCs）的蓄积。与其他尿素循环障碍（UCDs）不同，高精氨酸血症是其标志性的生化和病理异常，通常在2-4岁时表现为独特且进行性加重的神经系统表型。进行性下肢痉挛是ARG1-D的标志性特征，常被误诊为脑瘫（CP）或遗传性痉挛性截瘫。若不治疗，长期暴露于过量的精氨酸和GCs会加剧神经系统表现，多数患者会出现严重运动功能障碍、认知障碍、智力残疾和癫痫。其估计出生患病率约为1/198,000至1/950,000。当前标准护理包括限制蛋白质（精氨酸）饮食并使用氨清除剂（如苯丁酸甘油酯），但长期预后通常较差，与显著的发病率和早期死亡（<40岁）相关。Pegzilarginase（Loargys）是一种聚乙二醇化、钴替代的重组人ARG1酶疗法，临床试验显示其可正常化血浆精氨酸并改善临床结局。这些试验的基线评估使用标准化的神经运动、认知和生活质量指标，为了解ARG1-D的自然史和临床特征提供了深入视角。
方法
本研究患者来自pegzilarginase的临床开发项目，包括三项研究：1/2期开放标签剂量递增研究（Study 101A）及其长期扩展研究，以及3期Pegzilarginase对精氨酸酶1临床终点疗效（PEACE）试验（Study 300A）。两项研究共纳入48名年龄≥2岁的儿科和成人患者，经基因或红细胞精氨酸酶活性检测确诊为ARG1-D，且在筛查期血浆精氨酸水平升高。研究排除了近期有需住院的高氨血症发作、活动性感染、可能影响评估的严重智力残疾或极度功能障碍无法完成评估的患者。基线评估包括人口统计学、基因型、红细胞精氨酸酶活性、生化指标、症状出现年龄、神经运动和神经学特征、生长指标、生活质量（QoL）以及治疗和辅助设备的使用情况。运动功能使用粗大运动功能分类系统（GMFCS）评估。认知能力使用全量表智商（FSIQ）评估，采用韦氏智力量表。生活质量使用儿童生活质量量表（PedsQL）通用核心量表（代理报告）评估。生长参数通过与年龄、性别匹配的正常人群生长图表进行比较。统计分析采用描述性统计，并将生活质量数据与正常发育儿童参考人群进行比较，计算效应大小（effect size）。
结果
人口统计学
汇总队列的平均（SD）入组年龄为12.2（7.4）岁，男女比例相等。患者来自八个国家。症状首次出现的平均（SD）年龄为2.2（3.6）岁（n=45），而诊断的平均（SD）年龄为3.7（5.0）岁（n=44），显示诊断存在延迟。
临床与生化指标
所有受试者在筛查期均表现出血浆精氨酸升高，平均（SD）为392（98）μmol/L，平均红细胞精氨酸酶活性为2.2%（6.0%）。平均血浆氨为39（24）μmol/L，52%的受试者有高氨血症发作史。痉挛是最常见的首发症状（33%），其次是步态障碍（23%）、高氨（23%）和发育迟缓（21%）。言语障碍出现最早，平均年龄4.4岁，随后是认知障碍（5.3岁）和癫痫（5.4岁）。在至少出现三种症状的受试者中，症状随时间的推移而发展。
神经运动功能特征
所有受试者的GMFCS等级均为I级或更高，表明存在运动困难。33%为II级（中度移动受限），4%和13%分别为III级和IV级（严重功能缺损，需辅助设备）。GMFCS等级与年龄无显著相关性。痉挛存在于69%的受试者中，严重程度从轻度到重度不等，且全部涉及下肢，10%同时累及上肢。17%的受试者出现肌肉痉挛，多见于腿部。
神经学临床特征
64%的受试者（23/36）FSIQ评分低于69，表明存在智力残疾，其中39%为轻度，25%为中度。65%的受试者存在认知缺陷，54%存在言语和语言缺陷，其中发育迟缓最常见（23%）。38%的受试者有癫痫病史。
生活质量
在2-18岁的受试者中，ARG1-D对生活质量有较大影响。代理报告的总分、身体机能和心理健康得分均显著低于正常发育参考人群，效应值（effect size）为大效应（分别为1.10，0.84，1.13）。
生长指标
在2-20岁的受试者中，男性患者的身高和体重分布比女性更分散。30%的男性身高和22%的体重低于第3百分位数，而仅6%的女性身高低于第3百分位数。
治疗与辅助设备使用
所有患者（100%）均采用限制蛋白质饮食，90%使用氨清除剂，88%接受各种康复治疗。38%的受试者使用辅助设备，最常见的是踝足矫形器和轮椅。35%的受试者在研究开始前2年内曾住院。
早期识别与治疗干预的可能效果
通过新生儿筛查（NBS）识别的患者，在GMFCS等级、痉挛、肌肉痉挛、癫痫、行走能力以及认知和语言延迟程度方面，表现出较少和/或较轻的临床表型。逻辑回归分析表明，调整基线年龄后，NBS状态和开始饮食干预的年龄仍与临床结局相关，而基线年龄本身则不相关。
讨论
本研究基于国际试验的基线数据，提供了迄今为止对ARG1-D最全面的横断面特征描述。结果证实了高精氨酸血症和红细胞精氨酸酶活性降低的生化特征。症状出现（平均2.2岁）早于诊断（平均3.7岁），突显了该病持续识别不足和常被误诊。胍基化合物（GCs）被认为在ARG1-D的神经系统表现中起重要作用。尽管高氨血症不是主要特征，但超过一半的受试者有相关病史，提示其风险可能被低估。系统评估显示了神经运动和认知损害的异质性。痉挛严重程度与年龄无关，反映了疾病固有的异质性。认知和语言缺陷常见，近三分之二的受试者存在智力残疾。所有患者均存在某种程度的运动功能障碍。与正常发育儿童相比，ARG1-D患儿的生活质量评分低约20%，且该病是进行性的，提示生活质量可能随着疾病进展而恶化。早期诊断和及时治疗干预对于限制神经损伤和改善预后可能至关重要。本研究的局限性包括横断面设计、入组标准可能引入选择偏倚（排除了最严重的患者），以及缺乏未治疗对照组。尽管如此，这些数据为了解ARG1-D的疾病负担提供了宝贵信息。
结论
ARG1-D起病隐匿，呈进行性加重，给患者带来巨大的疾病负担。虽然与慢性高精氨酸血症相关的下肢痉挛是主要疾病特征，但患者群体中表现出多种异质性的神经和神经运动表型。及时诊断和优化管理仍是减轻疾病负担、提高ARG1-D患者生活质量的关键临床策略。
