《Journal of Inherited Metabolic Disease》：A Meta-Analysis to Unveil the Diagnostic Gaps in Anderson–Fabry Disease in Women
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本文通过Meta分析系统性评估了女性安德森-法布里病（AFD）在高风险人群中的诊断差异，强调酶学检测（如α-半乳糖苷酶A活性测定）的局限性（约40%-70%女性携带者酶活性正常）及基因检测（GLA基因测序）的核心价值。研究涵盖67项研究、28,878名女性，发现基因检测的诊断率显著高于酶学检测（0.012 vs. 0.003, p<0.001），尤其对不明原因卒中、心脏或肾脏事件患者意义重大。结果呼吁临床优化筛查策略，推动基因检测作为女性AFD的一线诊断工具，以减少漏诊并促进家族级联筛查。
摘要
安德森-法布里病（AFD）是一种X连锁溶酶体贮积症，由GLA基因突变导致α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）活性缺陷引起。尽管传统认为AFD主要影响男性，但杂合子女性亦可出现多系统症状。本研究通过Meta分析纳入67项研究，评估了28,878名因不明原因心脏、肾脏或脑血管事件接受筛查的高风险女性，旨在比较基因检测与酶学/生化检测的诊断效率。结果显示，AFD在女性中的汇总患病率为0.007（95% CI 0.005–0.009），其中卒中后人群患病率最高（0.014），其次为心脏事件（0.010）和肾脏事件（0.004）。基因检测的诊断率显著优于酶学检测（患病率0.012 vs. 0.003, p<0.001），但部分地区仍偏好酶学筛查。研究强调需摒弃单纯依赖酶学检测的策略，推广基因检测以提升诊断准确性。
1 引言
AFD的病理机制为GLA基因致病性变异导致α-Gal A活性不足，引起球形三酰基鞘脂醇（Gb3）等糖鞘脂在器官中累积。女性患者因X染色体失活及酶活性差异，临床表现异质性高，易被漏诊。当前诊断方法包括血液或白细胞α-Gal A活性测定、干血斑（DBS）检测及GLA基因测序，近年亦采用Lyso-Gb3作为生物标志物。然而，女性酶活性正常比例达40%–70%，使得基因检测成为确诊关键。本研究旨在通过Meta分析明确不同诊断方法在高风险女性中的诊断差异，并评估其地理分布与时间趋势。
2 方法
研究遵循PRISMA指南，检索PubMed截至2025年1月的文献，纳入观察性研究，排除新生儿队列及未明确GLA变异的研究。数据提取包括样本量、确诊例数、筛查指征及检测方法。质量评估采用流行病学偏倚风险工具，统计学分析使用随机效应模型，通过Comprehensive Meta-analysis 4软件计算汇总患病率及异质性。
3 结果
3.1 Meta分析结果
共纳入67项研究，异质性分析显示总体异质性显著（I2=43%），但按检测方法分组后异质性降低。基因检测组（34项研究）与酶学检测组（33项研究）的患病率差异显著（p<0.001）。漏斗图分析显示发表偏倚风险较低，70%研究为低偏倚风险。
3.2 高风险女性中AFD的患病率
总患病率为0.007，按筛查指征分层后，卒中、心脏和肾脏事件的患病率分别为0.014、0.010和0.004（p<0.001）。地域分析显示欧洲患病率最高（0.010），亚洲、美洲和大洋洲分别为0.004、0.007和0.005。
3.3 不同诊断方法的患病率比较
基因检测的患病率（0.012）为酶学检测（0.003）的4倍。酶学检测中，多数研究采用DBS测定α-Gal A活性，辅以Lyso-Gb3或基因确认。地理分布显示亚洲更依赖酶学检测（76%），而欧洲和美洲基因检测应用更广（约60%）。时间趋势上，2016年后基因检测使用率未显著上升（52% vs. 48%）。
4 讨论
本研究揭示女性AFD诊断中存在显著方法学差异，基因检测可大幅降低漏诊风险。酶学检测的局限性在女性中尤为突出，因其酶活性正常比例高。尽管基因检测成本下降，但亚洲地区仍偏好酶学方法，可能受资源限制影响。未确诊AFD导致的经济负担包括重复诊疗、延误治疗及不可逆器官损伤，早期诊断可通过酶替代疗法（ERT）或伴侣疗法改善预后。此外，女性作为先证者对家族筛查至关重要，漏诊将阻碍级联筛查及遗传咨询。未来需推动性别特异性诊断路径，将基因检测纳入一线方案。
作者贡献与利益冲突
研究由L. Lenzini和N. Vitturi设计，数据收集与分析由多作者合作完成，所有作者声明无利益冲突。
