《Psychoneuroendocrinology》：Cortisol and C-reactive Protein Interact to Predict Depressive Symptoms
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本研究探讨CRP与皮质醇在健康年轻人中的交互作用及抑郁症状关联。结果显示，低CRP水平下皮质醇反应与抑郁症状呈负相关，而高CRP时呈正相关。未发现单独效应，提示神经-免疫交互机制对抑郁症状的影响。
Stacey N. Doan | Dylan J. Hoell | Thomas E. Fuller-Rowell
克莱蒙特·麦肯纳学院心理学系
摘要
越来越多的文献试图描述抑郁症的生理相关因素，特别是与下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能和炎症之间的关系。这些系统之间相互关联，但在研究抑郁症时，它们主要被独立地考察。本研究探讨了C-反应蛋白（CRP，一种广泛研究的炎症生物标志物）和唾液皮质醇在18至25岁非临床样本中的相互作用与抑郁症状的关系。我们分析了186名参与者（平均年龄19.43岁，标准差1.11岁，59.8%为女性）的数据，这些参与者提供了干血斑样本，并对其CRP和皮质醇浓度进行了检测。唾液皮质醇的采集是在Trier社会压力任务期间进行的。抑郁症状通过贝克抑郁量表进行评估。使用协变量调整的线性回归模型来测试皮质醇和CRP对抑郁症状的主要效应和交互效应。控制变量包括性别、年龄、父母收入、种族/民族、BMI和研究地点。在我们的样本中，皮质醇（b = -0.01，SE b = 0.01，p = 0.17）和CRP（b = -1.25，SE = 0.92，p = 0.18）与抑郁症状的严重程度均无关联。然而，存在显著的交互效应（b = 0.04，SE b = 0.01，p = 0.001），即皮质醇的反应性在CRP水平较低的人群中与抑郁症状呈负相关，而在CRP水平中等或较高的人群中则没有这种关系。皮质醇对中等程度压力的反应性似乎是有益的，但我们的结果表明这种益处在高炎症水平下会减弱。这表明炎症活动是影响皮质醇与抑郁关系的重要因素，突显了多系统方法在研究抑郁症生理相关因素方面的实用性。
引言
抑郁症是导致残疾的主要原因之一，在新兴成年人中非常普遍（Li等人，2022年；Acharya等人，2018年）。描述与心理健康问题（如抑郁症）相关的生物标志物在人群中的模式，对于理解这些疾病的生物学机制具有重要意义。了解这些机制对于开发有效的预防和治疗方法至关重要，因为它们可以明确干预的具体目标（Zajkowska等人，2022年；Whiteford等人，2013年）。越来越多的证据表明，炎症升高和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能障碍是关键驱动因素（Howren等人，2009年；Burke等人，2005年）。然而，尽管有强有力的实证证据表明压力和免疫系统之间存在相互作用，表明HPA轴和炎症反应之间存在密切联系（Haykin & Rolls，2021年），并且理论也认为这种相互作用在抑郁症的病因学中起着重要作用（Slavich & Irwin，2014年），但这些系统主要还是被分别研究的。在这里，我们通过考察CRP和皮质醇对抑郁症状的主要效应和交互效应来澄清这些关系。
HPA轴是主要的应激反应系统，在抑郁症的病理生理学中得到了广泛研究（O’Connor等人，2021年；Burke等人，2005年）。通过多种指标评估了皮质醇所代表的HPA轴活性，包括通过尿液（Rao等人，2010年）、头发（Psarraki等人，2021年）和指甲（Herane-Vives等人，2018年；Doan等人，2018年）测量的总体基础水平。唾液皮质醇水平也在日间（Adam等人，2017年）以及压力事件后的动态反应中进行了评估（Burke等人，2005年）。基础皮质醇水平升高与当前和未来的抑郁症状有关（Stetler和Miller，2011年；Kennis等人，2020年），而抑郁个体的皮质醇对心理社会压力的反应性往往减弱（Burke等人，2005年；Harkness等人，2011年）。后者与皮质醇对压力的反应性具有适应性这一观点一致，因为它使身体准备好应对威胁；越来越多的证据表明，皮质醇对压力的反应性降低是有害的（Phillips等人，2013年；O’Connor等人，2021年）。然而，青少年和年轻人的研究结果并不一致（Zajkowska等人，2022年）。使用多种指标（曲线下面积、压力前后值之间的差异或斜率）研究唾液皮质醇对标准化实验室压力的反应的研究显示，抑郁与皮质醇对压力的反应增强有关（Rao等人，2008年；Ming等人，2017年），皮质醇反应减弱（Harkness等人，2011年；Morris等人，2017年），或者没有效应（Klimes-Dougan等人，2014年）。总体而言，这些研究表明HPA轴功能的异常与抑郁症相关，但这种失调的具体模式仍不清楚——尤其是在青少年和年轻人中。
了解炎症的作用可能进一步揭示皮质醇与抑郁之间的关系。HPA轴调节炎症，而炎症又与抑郁症密切相关（Hodes等人，2015年；Miller和Raison，2016年）。重度抑郁症（MDD）患者体内的炎症信号分子（包括CRP、白细胞介素（IL）-6和肿瘤坏死因子α）水平升高（Howren等人，2009年；K?hler等人，2017年）。此外，实验性诱导的炎症反应在原本没有抑郁症状的个体中增加了抑郁症状（Harrison等人，2009年）。特别值得关注的是CRP，这是一种在IL-6和IL-1的作用下释放的急性期蛋白（Gabay和Kushner，1999年；Howren等人，2009年）。血浆CRP与其他血浆和脑脊液中的促炎生物标志物相关（Felger等人，2020年），并且与抑郁症状纵向相关（Mac Giollabhui等人，2021年）。在临床抑郁个体的研究中，这种关联最为显著，而在较年轻的社区样本中，效应大小较小（Byrne等人，2017年；Tabatabaeizadeh等人，2018年），或者没有发现关联（Copeland等人，2012年；Chaiton等人，2010年；Howren等人，2009年）。然而，Byrne等人（2017年）和Tabatabaeizadeh等人（2018年）分别在男性和女性青少年样本中发现了CRP与抑郁症状之间的正相关，这表明考虑效应修饰因素的重要性。
糖皮质激素与免疫细胞之间的具体相互作用非常复杂且尚未完全理解，因为这些效应取决于多种因素，包括剂量、时间过程和压力类型（Haykin & Rolls，2021年）。急性情况下，皮质醇通过免疫细胞中的糖皮质激素受体发挥抗炎作用，但HPA轴活性的长期异常会导致炎症功能的多种变化，表现为糖皮质激素敏感性的降低和抗炎基因表达的减少（O’Connor等人，2021年）。这些相互作用被认为有助于压力引起的炎症增加，从而导致抑郁症状（Miller和Raison，2016年；Hodes等人，2015年；Haykin和 Rolls，2021年）。少数研究将皮质醇-CRP比率作为神经-免疫失调的代理指标。在一组抑郁风险较高的青少年样本中，早晨皮质醇相对于CRP的水平较高可以预测未来两年内抑郁症的发展（Landau等人，2021年）。同样，在52名成年人的样本中，早晨和晚上皮质醇相对于CRP的水平较高可以预测接下来一个月内抑郁症状的发展（Fong等人，2022年）。值得注意的是，这两项研究均未发现CRP或皮质醇的显著主要效应，这表明神经内分泌-免疫相互作用的重要性。然而，这些研究存在方法上的局限性，包括样本量相对较小、使用了可能无法准确反映全身炎症的唾液CRP，以及仅在一个时间点测量皮质醇，这无法捕捉到动态反应，并可能受到昼夜节律的影响（Clements，2012年）。此外，简单的比率难以有意义地解释，而进行调节分析可以更全面地描述这些相互作用（Sollberger & Ehlert，2015年）。
在这里，我们研究了皮质醇和CRP在健康年轻人样本中的作用及其与抑郁症状的关联，探讨HPA轴功能和炎症之间的相互作用是否提供了超出单独研究的新见解。我们的目标是（1）描述唾液皮质醇和CRP对抑郁症状严重程度的直接影响，以及（2）探索CRP是否调节皮质醇与抑郁症状之间的关系。我们假设，与以往的文献一致，唾液皮质醇对心理社会压力的反应性可以预测更严重的抑郁症状，但这些效应在CRP水平较低时最为明显。鉴于关于CRP在预测健康年轻人抑郁方面的研究有限，我们不对CRP的主要效应做出具体预测。
部分摘录
参与者
数据来自一个关于大学生健康的多站点项目（“Advancing Research on Emerging Adults”；例如，Doan等人，2024年），该项目从美国东南部的一所大型大学和美国西南部的一所小型文理学院招募了450名受试者。当前研究分析了186名参与者（18-25岁；平均年龄19.43岁，标准差1.11岁）的数据，这些参与者同意提供干血斑样本。
结果
表1展示了描述性统计信息，表2展示了研究变量之间的双变量相关性。抑郁症状的平均得分相对较低（平均分7.43分，标准差7.21分，范围为0到38分（表1）。在我们的样本中，15.2%（n = 28人）的参与者表现出至少轻度抑郁，定义为BDI得分14分或更高（Beck等人，1996年）。抑郁症状与皮质醇AUCg呈负相关（r = -0.15，p = 0.040），与年龄呈正相关（r = 0.20，p = ……）
讨论
本研究探讨了皮质醇和CRP在健康年轻人样本中对抑郁的主要效应和交互效应。我们没有发现皮质醇或CRP的主要效应。然而，皮质醇反应性（AUCi）与CRP之间存在显著的交互效应：在CRP水平较低时，皮质醇反应性的增加与自我报告的抑郁症状减少显著相关。这种关系在CRP水平中等时也呈边际显著，并且在CRP水平较高时趋势相反。
未引用的参考文献
(Clements, 2013, C-反应蛋白浓度与冠心病风险；2010, Sollberger和Ehlert, 2016)
CRediT作者贡献声明
Thomas E. Fuller-Rowell：撰写——审稿与编辑、方法学、研究设计。Stacey N. Doan：撰写——审稿与编辑、监督、项目管理、方法学、研究设计、资金获取、概念化。Dylan James Hoell：撰写——初稿、正式分析、概念化。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。
