《Psychoneuroendocrinology》：Does hair cortisol concentration reflect measurable regulatory biology of the HPA axis in healthy humans?
编辑推荐：
HPA轴调节机制、肾上腺敏感性、反馈抑制、压力反应、头发皮质醇浓度
詹姆斯·L·阿贝尔森（James L. Abelson）|肖娜·L·克拉克（Shaunna L. Clark）|布里萨·N·桑切斯（Brisa N. Sánchez）|斯蒂芬妮·E·梅耶（Stefanie E. Mayer）|托比亚斯·斯塔尔德（Tobias Stalder）|加尔·利伯宗（Gahl Liberzon）|赫迪耶·布里格斯（Hedieh Briggs）|尼玛拉·拉贾拉姆（Nirmala Rajaram）|以色列·利伯宗（Israel Liberzon）
美国密歇根大学安娜堡分校精神病学系
摘要
唾液皮质醇测量和头发皮质醇浓度（HCC）已在流行病学研究中广泛使用，以记录压力生物学与健康之间的联系。尽管它们作为压力生物标志物的价值已经得到充分证实，但之前很少有研究将这些易于获取的皮质醇测量方法与下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的调节生物学联系起来，而后者可能提供了将压力与健康联系起来的机制途径。理解这些机制可能有助于干预和疾病预防。我们之前的工作将唾液皮质醇测量与肾上腺敏感性和糖皮质激素介导的反馈抑制联系起来。在这里，我们利用了这个健康便利样本的一个子集（n=117），将HCC与HPA轴调节生物学的实验室检测结果联系起来。在一个月的时间里，参与者参加了5项调节测试：ACTH刺激、地塞米松/CRH测试、美曲瑞酮测试、地塞米松抑制（DST）和特里尔社会压力测试。他们在月初和月末提供了头发样本，并在测试期间每天提供了6次唾液样本。所有子集的回归分析被用来将头发皮质醇与调节机制联系起来。最佳模型解释了HCC（当前和过去一个月）23%的变异，其中反馈敏感性（8.7%）、肾上腺敏感性（8%）和压力反应性（5.3%）起到了重要作用。这些关联分析需要在独立样本中进行正式的假设检验以确认；但肾上腺敏感性和反馈抑制作为压力与健康联系的中介因素，或许还需要进一步研究。确定在压力研究领域直接评估这些因素的方法可能具有价值。未来的研究还应测量洗头频率（可解释额外19%的变异），并认识到HCC并不是量化压力暴露或压力敏感性的简单方法。
引言
头发中的皮质醇浓度是衡量下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴活动的一种常用指标（Stalder等人，2013年），这是压力反应性和适应性的核心途径，也是将压力暴露与健康变化联系起来的关键中介因素（McEwen，1998年）。皮质醇是HPA激活的最终产物（可在尿液、血液、唾液或头发中测量），被广泛用作将压力与健康联系起来的“压力生物标志物”（Adam和Kumari，2009年）。虽然重要的关联已经确立，但它们对压力如何影响人类健康的机制途径提供的洞察仍然有限（Abelson等人，2023年）。
HPA轴复杂的神经生物学和分泌节奏带来了方法学上的挑战，使得揭示其机制变得复杂。皮质醇具有内在的昼夜节律——从夜间最低值上升到醒来后的峰值，然后在一天中逐渐下降——同时还有由特定急性挑战（身体和心理因素）引起的分泌峰值（Abelson等人，2014年）。昼夜曲线和反应性峰值本身是由频率、持续时间和幅度不同的分泌脉冲形成的（Young等人，2004年）。由于皮质醇在这些多个时间维度上持续波动，单点测量很难揭示HPA的功能。通过连续几天的唾液采样来追踪昼夜节律成分可以更好地揭示压力、HPA轴功能和健康之间的联系（Adam等人，2017年）。然而，仍然存在不一致性，部分原因是由于系统内部的持续时间波动在受试者之间造成的变异。其中一些变异可能反映了我们需要理解的机制性重要动态，但也可能反映了与压力机制无关的“噪声”，从而可能掩盖有意义的发现。
头发皮质醇浓度（HCC）因其整合了时间变异性而引起了人们的兴趣，因为它提供了长期活动的总和（Stalder等人，2017年）。一些人将其视为慢性压力暴露的客观生物标志物（例如，Jahns等人，2022年；Perry等人，2022年）。其使用的依据是头发在生长过程中会吸收皮质醇。稳定的生长速率使得可以使用一厘米的头发（从头顶）来估计一个月内的总分泌量（Stalder和Kirschbaum，2012年）。已知皮质醇变化的生理状况（如肾上腺功能不全、库欣综合征、怀孕）（Gow等人，2011年；Kirschbaum等人，2009年；Manenschijn等人，2012年）以及与唾液或尿液中皮质醇水平的关联（Short等人，2016年）证实了HCC能够反映总体皮质醇分泌情况，并且可以回顾性地反映长达三个月的时间段（Stalder等人，2017年）。
然而，关于HCC是否是慢性压力暴露的客观生物标志物的证据并不一致。它可能反映了近期压力源的严重程度或反应性，但可能不反映累积的慢性压力暴露（Rajcani等人，2021年；Stalder等人，2017年）。主观评定的压力与HCC无关，除非压力暴露是持续性的（Ibar等人，2021年；Stalder等人，2017年）。然而，在创伤暴露几十年后仍能检测到HCC的变化，尽管存在尚未充分研究的显著性别差异（Lawton等人，2023年）。广义上的逆境与HCC之间的关联并不一致，其中涉及复杂的调节变量（Bryson等人，2021年；Khoury等人，2019年）。纵向研究表明，压力引起的HCC升高可能是预期性的，也可能是反应性的（Mayer等人，2017年；Lawes等人，2022年）。孤独感与HCC降低有关（Anderson等人，2024年），但韧性也与HCC降低有关（Xiang等人，2024年）。与精神病理学的关联并不一致（Psarraki等人，2021年；Stalder等人，2017年；Schindler-Gmelch等人，2024年），但与健康（包括免疫、炎症和心血管结果）的关联则是明显的（Adam等人，2017年；Stalder等人，2013年）。
这些数据表明，在自然压力研究中使用HCC具有价值和复杂性，表明它是一个有用的指标，但对其实际所标记的内容或压力如何损害健康了解甚少。这可能是因为HPA轴通过适应性调节变化来维持对新威胁的反应性，同时对熟悉威胁产生习惯化，并通过表观遗传机制保留关于过去经历的信息，从而影响后续的压力反应和行为（Herman，2022年；Herman等人，2016年；Meaney等人，2007年；Plotsky和Meaney，1993年）。由于机制途径涉及调节变化，因此感兴趣的生物标志物不是皮质醇水平本身，而是调节这一系统的复杂信号通路的变化（Herman，2022年）。这些变化涉及在多个层面上持续调整设定点的特征级变化，以应对重复或慢性压力，通过增加或减少对未来压力源的HPA反应来促进生物行为适应（Lawton等人，2023年；McEwen和Akil，2020年；Meaney等人，2007年；Ren等人，2023年），同时将水平保持在维持健康所需的狭窄范围内（Munck等人，1984年；Herman等人，2016年；McEwen，1998年）。无论是唾液测量（依赖于状态，需要多天的收集来反映特征现象）还是HCC，都无法直接捕捉调节变化。两者都无法直接量化压力暴露或压力敏感性。由于HCC整合了一个月内的总分泌量，它似乎与特征更相关，但它与从唾液昼夜曲线计算出的总分泌量相关（Singh Solorzano等人，2023年；Sugaya等人，2020年），然而30天的采样只能解释相应1厘米头发段HCC变异的36%（Short等人，2016年）。未解释的变异可能涉及夜间和清晨的分泌，这些分泌无法通过唾液采样捕捉到，或者是由急性波动（例如对食物或运动的反应、脉冲性）和测量不精确性造成的唾液测量中的“噪声”。它也可能涉及HCC本身的“噪声”，这可能是由于收集位置（Huthsteiner等人，2025年）、光照暴露（Wester等人，2016年），甚至是毛囊内皮质醇的局部合成和分泌（Ito等人，2005年）。调节变化也可能不同地影响唾液和头发中的水平。HCC可能与压力-健康联系更为相关，因为这些联系随时间演变并涉及持久的表观遗传变化。然而，要提取机制信息，我们需要更多了解塑造HCC的HPA调节变化。我们需要更多了解HCC如何受到糖皮质激素信号通路的影响。正是这些调节信号通路，而不是皮质醇水平本身，通过HPA轴活动介导了压力对健康的负面影响。
我们之前将唾液皮质醇昼夜曲线的组成部分与HPA轴活动的调节控制联系起来，强调了肾上腺敏感性和对抑制反馈的敏感性（Abelson等人，2023年）。肾上腺敏感性预测了醒来时的水平和早晨的峰值，这决定了早晨的大量分泌。反馈抑制预测了更快的昼夜下降和较低的总体分泌量（六天内的日间分泌）。如果HCC能更好地捕捉总体分泌量，那么肾上腺敏感性和反馈抑制也应该对其产生影响，也许还包括急性反应性的特征方面。鉴于HCC与特征相关并且表现出高个体内稳定性（Stalder等人，2012年），调节测量可能能够预测当前月份和过去月份的HCC。在这里，我们探讨三个问题：肾上腺敏感性和反馈抑制能否预测HCC的显著变异？压力反应性是否有额外的贡献？它们能否预测当前和过去月份的HCC？所使用的调节测量的背景和理由在其他地方有介绍（Abelson等人，2023年）。简而言之，选择这些测量方法是因为它们能够在不直接接触大脑的情况下尽可能多地捕捉调节过程，它们在文献中被确立为内分泌测试和/或临床和压力相关研究中的HPA测量方法，并且可以在要求非常严格的协议中使用。它们检测肾上腺敏感性、由反馈抑制平衡的垂体敏感性、反馈抑制本身、中枢驱动和心理社会压力反应性。
研究片段
概述
健康参与者（见第2.2节）在为期一个月的研究开始和结束时提供了头发样本，在此期间他们每天下午在研究实验室进行HPA调节评估测试：ACTH刺激测试（ACTHstim）、地塞米松抑制-CRH刺激测试（dexCRH）、美曲瑞酮测试（Met）和特里尔社会压力测试（TSST）。参与者还完成了基于家庭的低剂量地塞米松抑制测试（DST），并在实验室提供了早晨的唾液样本
结果
在每个调节水平上进行的全部子集回归分析得出了14个结果，优化了每个测试预测HCC的能力（图1；有关这14个变量的β值、T值和p值，请参见补充材料中的表S1）。我们排除了美曲瑞酮，因为其结果未能解释HCC变异的1%以上。ACTH刺激识别的变量（肾上腺敏感性）包括CORTpeak、CORTslope、唾液CORTauci和唾液CORTslope，这些变量结合起来解释了8.0%的HCC变异
讨论
使用一种不可知的、所有子集回归方法，针对一组探测人类HPA轴关键调节节点的刺激测试，我们能够预测一个月内测量的头发皮质醇浓度的23%的变异。这23%的变异分别由反馈抑制（8.7%）、高剂量和低剂量地塞米松抑制、肾上腺敏感性（8%）和压力贡献
未引用的参考文献
(Huthsteiner等人，2025年；Pruessner等人，2003年)
CRediT作者贡献声明
詹姆斯·阿贝尔森（Abelson James）：写作——审稿与编辑、撰写初稿、可视化、验证、监督、资源管理、项目管理、方法学、研究设计、资金获取、正式分析、数据管理、概念化。以色列·利伯宗（Israel Liberzon）：写作——审稿与编辑、监督、资源管理、方法学、研究设计、资金获取、概念化。尼玛拉·拉贾拉姆（Nirmala Rajaram）：写作——审稿与编辑、监督、资源管理、项目管理、方法学、数据管理
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能会影响本文报告的工作
致谢
这项工作得到了NIMH拨款R01 MH093486的支持。如果没有Erin McRobert、Mandana Gholami、Claudette White-Varney、Michael Pulte和Zeina Al-Obaidi的坚定帮助和坚持，数据收集将无法完成。如果没有Clemens Kirschbaum博士（Dresden LABservice GmbH）的慷慨和技术支持，HCC检测也无法完成。如果没有Jonathan Skaza的编码技能，数据分析也将无法完成。我们对此表示衷心的感谢
