《Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations》：Statin use and outcomes in advanced prostate cancer:Secondary analysis of the SPARTAN trial
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在SPARTAN试验的二次分析中，基线他汀使用未整体改善nmCRPC患者的生存结果，但在安慰剂组中与他汀使用相关较差的转移无生存期相关，而在Apalutamide组中相关较好，提示与他汀及雄激素受体抑制剂的相互作用有关，需进一步研究。
艾哈迈德·穆萨（Ahmad Mousa）|朱利安·查瓦里亚加（Julian Chavarriaga）|凯瑟琳·拉科什（Katherine Lajkosz）|琳达·Z·彭（Linda Z. Penn）|纳吉亚·库拉姆（Najia Khurram）|罗伯特·J·汉密尔顿（Robert J. Hamilton）
多伦多大学玛格丽特公主癌症中心外科泌尿科
摘要
目的
评估他汀类药物使用对III期SPARTAN试验中非转移性去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer, nmCRPC）患者生存结局的影响。
研究对象与方法
我们分析了所有1,207名SPARTAN试验参与者的数据，识别出基线时使用他汀类药物的患者，并利用倾向评分（propensity scores）将他们与未使用他汀类药物的患者进行1:1匹配。主要终点是无转移生存期（metastasis-free survival, MFS），通过Kaplan–Meier分析比较两组之间的差异。为了评估他汀类药物使用与生存结局之间的关联，我们对匹配后的队列应用了调整了关键协变量的多变量Cox比例风险模型（multivariable Cox proportional hazards model）。
结果
在1,207名SPARTAN试验参与者中，463人（38%）在基线时使用他汀类药物；456名使用他汀类药物的患者与456名未使用他汀类药物的患者通过倾向评分进行了匹配，两组特征相当。总体而言，他汀类药物的使用与无转移生存期（MFS）无显著差异（P = 0.64），但观察到治疗组间的显著交互作用（P = 0.018），即他汀类药物的使用与安慰剂组较差的无转移生存期相关（风险比 [HR] 1.40，95%置信区间 [95% CI] 1.04–1.88）。他汀类药物的使用与次要终点也无显著关联，但在抗癌治疗无进展生存期（anti-cancer therapy-free survival）方面表现出交互作用：安慰剂组有不利影响（HR 1.32），而阿帕鲁他胺（apalutamide）组有有利影响（HR 0.79）。
结论
在这项SPARTAN试验的次要分析中，他汀类药物的使用总体上并未改善生存结局。然而，观察到显著的交互作用，即他汀类药物的使用与安慰剂组较差的无转移生存期相关。这些发现提示他汀类药物与雄激素受体抑制作用之间可能存在相互作用，值得进一步的前瞻性研究。
引言
人们越来越关注他汀类药物在前列腺癌（prostate cancer, PCa）治疗中的潜在协同作用。研究表明，他汀类药物的使用与良好的PCa治疗结果相关，例如降低前列腺癌发病率、延缓疾病进展时间以及减少癌症特异性和总体死亡率[[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]]。然而，这些发现在不同疾病阶段并不一致，随机对照试验的结果也不一致，尤其是在病情较晚的患者中，如去势抵抗性患者[[13], [14], [15], [16]]。有假设认为，他汀类药物的益处可能在疾病早期更为明显，因为这一阶段的生存时间通常更长。支持这一观点的是，对PR7随机试验的次要分析显示，他汀类药物的使用与总体和PCa特异性死亡率的降低有关[7]。
非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）是前列腺癌进展的一个关键阶段，其特征是尽管正在进行雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy, ADT），前列腺特异性抗原（PSA）水平仍持续上升，但常规影像学检查未发现远处转移。SPARTAN试验是一项III期临床试验，旨在评估阿帕鲁他胺（apalutamide）在PSA倍增时间≤10个月的nmCRPC患者中的疗效和安全性[17]。共有1,207名患者以2:1的比例被随机分配接受阿帕鲁他胺（每日240毫克）或安慰剂，同时继续进行ADT治疗。该研究的主要终点是无转移生存期（MFS），定义为从随机分组到首次在影像学检查中发现远处转移或死亡的时间。与安慰剂组相比，阿帕鲁他胺显著改善了MFS（中位MFS分别为40.5个月和16.2个月）。此外，阿帕鲁他胺还改善了其他次要终点，包括无进展生存期（PFS）、总体生存期（OS）和症状进展时间[18]。基于这些发现，阿帕鲁他胺已成为nmCRPC治疗的关键选择。
尽管取得了这些进展，人们仍希望确定可能影响治疗结果的临床和生物学因素。尽管先前的观察性研究探讨了他汀类药物和二甲双胍（metformin）等伴随用药对PCa结果的影响[[5], [6]]，但评估这些关联的随机对照试验的数据仍然有限。在这项研究中，我们旨在对SPARTAN试验进行次要分析，以评估他汀类药物使用与接受阿帕鲁他胺治疗的nmCRPC患者肿瘤学结局之间的关联。通过使用倾向评分匹配的队列，我们试图确定他汀类药物的使用是否与MFS、PFS、OS和其他相关临床终点存在差异。
试验设计
III期SPARTAN试验（ClinicalTrials.gov标识符：NCT01946204）是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球性研究，旨在评估阿帕鲁他胺在非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者中的疗效和安全性。完整的试验方案和研究设计已在先前的文献中描述[17]。简而言之，该研究招募了1,207名高风险发展为转移性疾病的nmCRPC患者，其PSA倍增时间（PSADT）≤10个月。
结果
共有1,207名患者参与了SPARTAN试验。其中，463人（38%）在基线时使用他汀类药物；107人（9%）在试验期间或之后开始使用他汀类药物，或他汀类药物的开始时间未知；637人（53%）未使用他汀类药物。符合匹配条件的患者总数为1,100人（463名使用他汀类药物，637名未使用）。456名使用他汀类药物的患者与456名未使用他汀类药物的患者进行了倾向评分匹配。
讨论
在对SPARTAN试验的次要分析中，未发现他汀类药物使用与肿瘤学结局之间存在总体上的有益关联。然而，观察到他汀类药物使用与PCa结局之间的差异性关联。具体来说，在接受安慰剂的患者中，他汀类药物的使用与较差的无转移生存期（MFS）和抗癌治疗无进展生存期相关。相反，在接受阿帕鲁他胺治疗的患者中，他汀类药物的使用与改善的抗癌治疗结果相关。
结论
在这项SPARTAN试验的次要分析中，他汀类药物的使用与无转移生存期、总体生存期或其他次要结局无显著差异。然而，观察到他汀类药物使用与PCa结局之间的差异性关联。在接受安慰剂的患者中，他汀类药物的使用与较差的无转移生存期和抗癌治疗无进展生存期相关。相反，在接受阿帕鲁他胺治疗的患者中，他汀类药物的使用与
作者贡献声明
艾哈迈德·穆萨（Ahmad Mousa）：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、方法学设计、概念构思。朱利安·查瓦里亚加（Julian Chavarriaga）：撰写 – 审稿与编辑、方法学设计、概念构思。凯瑟琳·拉科什（Katherine Lajkosz）：撰写 – 审稿与编辑、正式数据分析。琳达·Z·彭（Linda Z. Penn）：撰写 – 审稿与编辑。纳吉亚·库拉姆（Najia Khurram）：项目管理工作。罗伯特·J·汉密尔顿（Robert J. Hamilton）：撰写 – 审稿与编辑、监督、资源协调、方法学设计、概念构思。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。
致谢
我们感谢Janssen公司和耶鲁大学开放数据访问（YODA）项目在数据共享方面的支持，以及加拿大泌尿协会奖学金基金对本项目的宝贵支持。
