《iScience》：Integrative analysis reveals the autoantibodyome neuroimmune signature of neurodegeneration
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本研究针对阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和多发性硬化(MS)等神经退行性疾病，探讨其背后复杂的系统性免疫失调。研究人员运用整合系统免疫学框架，对涵盖596例样本的5个蛋白质微阵列数据集进行个体参与者数据荟萃分析，系统描绘了神经退行性疾病中的神经免疫“自身抗体组”。研究揭示了疾病间共有的特征（如血脑屏障损害、促炎激活）和疾病特异性扰动，并发现了靶向多种突触传递通路（包括GABA能和谷氨酸能信号）的自身抗体汇聚性失调。结果表明，自身抗体组有潜力与中枢改变相互作用并反映其变化，提示神经退行性疾病可能更好地被理解为一种系统性稳态失调。
神经退行性疾病，如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和多发性硬化(MS)，是影响全球数千万人的重大健康挑战。它们不仅夺走患者的记忆、行动能力和生活质量，也给家庭和社会带来沉重负担。传统上，这些疾病被认为主要是大脑内部的问题，例如AD中的淀粉样蛋白β(Aβ)斑块和tau蛋白缠结，PD中的α-突触核蛋白(SNCA)聚集，以及MS中的免疫攻击导致髓鞘脱失。然而，越来越多的证据表明，免疫系统的失调在疾病发生发展中扮演着关键角色，这种失调超越了中枢神经系统，具有系统性特征。那么，我们能否在血液中找到反映这种复杂神经免疫相互作用的“指纹”呢？自身抗体——免疫系统产生的、靶向自身蛋白的抗体——为我们提供了一个独特的窗口。它们就像血液中的“侦探”，其数量和种类的变化可能报告着体内，包括大脑内部的异常状态。本研究发表在《iScience》上，正是通过系统分析AD、PD和MS患者血液中的“自身抗体组”，来探索神经退行性疾病共有的和特异的神经免疫特征，为理解这些疾病提供了全新的系统性视角。
为了开展这项研究，研究人员运用了整合系统免疫学框架。关键技术方法包括：1) 从公共基因表达综合(GEO)数据库获取了5个已发表的蛋白质微阵列数据集，涵盖AD、PD、MS患者及健康对照共596份血清样本，进行个体参与者数据荟萃分析；2) 使用包含超过9,000种全长人类蛋白质的ProtoArray人类蛋白质微阵列平台，对血清中的IgG自身抗体进行高通量、无偏倚的检测；3) 通过差异反应性分析，鉴定在疾病组与对照组间表达水平显著变化的差异反应性自身抗体(DRAs)；4) 结合人类蛋白质图谱(Human Protein Atlas)、突触基因本体(SynGO)和CellChat等数据库与工具，对DRAs靶向的蛋白质进行功能注释和通路分析，包括神经免疫系统定位、突触相关性和神经递质配体-受体对映射。
研究结果
神经免疫自身抗体特征表明神经退行性疾病存在系统性交互
研究人员首先绘制了各疾病亚组相对于健康对照的DRAs图谱。分析显示，神经退行性病理涉及循环自身抗体的双向改变（既有增多也有减少）。值得注意的是，早期PD(earlyPD)表现出最多的DRAs，甚至超过了已确诊的PD，提示系统性免疫失调可能在症状恶化之前达到高峰。对DRAs靶点进行分类发现，更多DRAs映射到免疫相关抗原，但也有相当一部分蛋白质在免疫和神经系统中有重叠表达，反映了神经免疫稳态的系统性破坏。对AD、PD、MS三大疾病共享的DRAs进行功能富集分析，揭示了两种互补的特征：下调的DRAs与血脑屏障完整性（如GJB6, MBP）、感觉知觉和趋化因子产生过程相关；而上调的DRAs则富集了白细胞活化、NF-κB信号（如IL18RAP, S100A8）等免疫效应过程，表明在神经退行性疾病患者中存在 heightened 的炎症和免疫激活特征。
神经退行性疾病标志从自身抗体库中浮现
研究人员扩展分析了各亚组所有DRAs相关的生物学过程。所有亚组均显著富集了与免疫和/或神经系统功能相关的生物学过程，强调了涉及神经免疫轴的共同系统架构。一些过程是特定亚组所特有的，并且与特定神经退行性疾病的临床表现标志惊人地吻合，例如AD的“短期记忆”、PD的“骨骼肌收缩”和MS的“痛觉”。这表明循环自身抗体可以反映特征性和特异性的疾病过程。最显著的免疫相关过程指向免疫细胞（特别是T细胞、B细胞、NK细胞和粒细胞）的激活和分化，提示了跨神经退行性疾病的共同免疫病理轴。同时，最显著的神经相关过程，如“神经递质分泌”、“突触小泡胞吐”和“神经元凋亡过程”，表明突触过程和神经传递是循环自身抗体所反映的保守的神经功能破坏。
神经退行性疾病中的突触相关自身抗体特征
突触是神经退行性疾病功能障碍的关键部位。研究发现，所有亚组和疾病中都存在靶向突触蛋白的DRAs，并且显著富集了突触相关的基因本体(GO)条目，表明自身抗体组可能捕获了神经元通讯核心的改变。尽管所有疾病组在突触反应性上趋同，但不同的亚组富集了特定的突触区室。例如，AD富集了与突触传递调节、囊泡过程和突触后成分相关的过程；早期PD则富集了神经递质摄取、神经递质受体插入以及囊泡胞吐和胞吞过程，同时涉及突触前和突触后成分；继发进展型MS(SPMS)富集的突触相关条目最多，表明在此阶段可能存在突触机制的广泛崩溃。除了全局突触过程，还鉴定出靶向神经递质相关分子的自身抗体，包括受体（如GABRA3, GRIA2）和转运蛋白（如SLC1A6, SLC6A6）。
神经递质通路是神经退行性疾病自身抗体的靶点
在确定了靶向突触的DRAs后，研究人员进一步检查了与神经退行性疾病相关的自身抗体如何影响神经传递通路。他们绘制了靶向神经递质配体和受体的DRAs。在AD、PD和MS三大主要疾病组中，发现了对γ-氨基丁酸(GABA)通路（针对转运蛋白SLC6A6的上调DRAs）、谷氨酸通路（针对受体GRIA2的下调DRAs）以及血清素和多巴胺通路的汇聚性靶向。在AD亚组中，额外的DRAs包括针对GABA受体GABRA3和甘氨酸受体GLRA2的上调反应性，以及针对促甲状腺激素释放激素(TRH)、降钙素相关蛋白RAMP1和血清素通路酶TPH1的下调反应性。在早期PD亚组，TRH和RAMP1同样被靶向，但被上调的DRAs靶向。该亚组还显示针对多巴胺和血清素通路（DDC, HTR5A, HTR1E）的上调DRAs，以及针对MERTK（与促黑素浓缩激素(PMCH)相关）的下调DRAs。MS的不同阶段重现了在AD和PD中观察到的GABA能和谷氨酸能特征，但神经传递相关靶点集合更窄。研究发现PMCH是一个此前在MS中未探索但潜在有趣的治疗靶点。
结论与讨论
本研究对AD、PD和MS的循环自身抗体组进行了基于公共可用微阵列数据集的重新分析，并应用了整合系统免疫学框架。这种方法能够广泛表征神经退行性疾病中靶向神经免疫网络的自身抗体，揭示了复杂的神经免疫景观，其中外周免疫特征反映了中枢神经系统功能障碍。研究结果表明，这些疾病与自身抗体库的双向失调相关，既表现为促炎反应的放大，也表现为潜在调节或稳态功能（如血脑屏障受损）的减弱。这种双重性表明，神经退行性可能不仅反映了致病性的功能获得，也反映了保护和调节机制的侵蚀。
从功能角度看，自身抗体结合的影响是多样的。除了中和可溶性成分，在与受体相互作用时，自身抗体可以诱导受体内化，并产生激动、拮抗或变构效应。因此，其功能或病理生理学作用不能仅从丰度或结合来推断。例如，近期研究表明，针对SNCA的自身抗体通过抑制SNCA聚集发挥神经保护作用，但它们也与家族性PD的发生相关。
总之，这项研究揭示了神经退行性疾病中自身抗体靶向神经免疫和突触网络的汇聚特征。自身抗体组不仅作为神经免疫网络扰动的功能性读数，也作为易于获取的生物标志物库，可用于患者分层和神经退行性疾病新治疗策略的设计。研究提示，神经退行性疾病可能更好地被理解为一种系统性稳态失调，而非孤立的中枢缺陷，这为未来开发针对神经免疫网络整体的干预措施提供了理论依据。
