抗纤维化药物非诺酮能够恢复早发性卵巢功能不全患者的生育能力

《SCIENCE》：Antifibrotic drug finerenone restores fertility in premature ovarian insufficiency

早发性卵巢功能不全（POI）患者因卵巢基质纤维化导致卵泡发育受阻，本研究通过药物重定位策略筛选出肾脏疾病药物finerenone，其通过抑制卵巢基质胶原沉积改善卵泡微环境，在动物模型和临床试验中均显示促进卵泡发育并恢复生育能力，且安全性良好。

编辑总结

早发性卵巢功能不全与卵巢卵泡数量减少以及40岁之前月经周期频率降低有关。这种情况发生在超过1%的女性中，并导致通常被认为是不可逆的不孕。通过筛选一系列已批准的药物，Lin等人发现了一种有前景的候选药物——非那雄胺（finerenone），这是一种用于治疗肾病的盐皮质激素受体拮抗剂（详见Duncan和Babayev的评论文章）。作者证明，非那雄胺能够减少小鼠模型中的卵巢纤维化，促进卵泡发育并提高生育能力，其他抗纤维化药物也显示了类似的效果。在一项初步临床试验中，接受非那雄胺治疗的患者卵巢功能有所改善，卵泡成熟度提高，部分患者甚至进行了体外受精——所有这些过程中均未出现严重副作用或胎儿暴露的风险。——Yevgeniya Nusinovich

结构化摘要

引言

早发性卵巢功能不全（Premature Ovarian Insufficiency, POI）影响约1%的40岁以下女性。其特征包括月经稀少或闭经、性激素缺乏、卵泡刺激素水平升高以及不孕。目前尚无有效的治疗方法来恢复POI患者?生育能力。这是因为这些患者的卵巢卵泡发育不足，通常缺乏可通过超声检测到的、对激素有反应的窦状卵泡。即使存在少量残余的小卵泡，它们也无法在体外受精（IVF）过程中对外源性促性腺激素产生反应。然而，这些小卵泡正是恢复这些患者生育能力的最有希望的资源。

研究背景

目前尚无临床批准的口服药物可用于恢复POI患者的生育能力。药物再利用技术利用已有的、安全性得到验证的药物来加速新适应症的临床转化。因此，基于我们之前关于小卵泡发育调控的研究结果，我们建立了一个平台，并系统地筛选了FDA批准的药物库中的1297种化合物，最终确定非那雄胺是一种安全且可能有效的候选药物，可用于治疗POI相关的不孕。

结果

我们首先发现非那雄胺能够促进小鼠的卵巢卵泡发育，且未观察到对卵子质量、早期胚胎发育或后代健康的不良影响。此外，初步临床试验表明，口服非那雄胺（每周两次，每次20毫克）可促进POI患者的卵泡发育，产生成熟的卵子（卵母细胞）和存活的胚胎。从机制上看，非那雄胺减少了老化卵巢中的胶原沉积（纤维化），从而减轻了纤维化对卵泡发育的抑制作用，为卵泡激活和生长创造了更为适宜的微环境。基于这些发现，我们进一步确定了多种FDA批准的口服抗纤维化药物（包括尼达尼布、鲁索替尼等），这些药物具有不同的抗纤维化机制，但均能有效促进卵巢卵泡生长。这凸显了这些药物重新用于治疗POI相关不孕的临床潜力。不同作用机制的抗纤维化药物的广泛验证支持了这样一个观点：卵巢间质纤维化是POI中抑制卵泡生长的关键、可药物干预的病理状态。

结论

我们的研究结果表明，针对卵巢间质而非卵泡本身是治疗POI相关不孕的有效策略。我们提出，通过重新利用抗纤维化药物（如非那雄胺、尼达尼布、鲁索替尼或其他FDA批准的口服药物）来缓解卵巢间质纤维化，为恢复POI患者的生育能力提供了有希望的干预方法。

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非那雄胺促进卵泡生长的示意图。

卵巢间质中的胶原会抑制小卵泡的发育（左图），而非那雄胺则减少了纤维化沉积（右图），从而缓解了间质的限制，使卵泡得以激活和生长。

摘要

目前，对于由早发性卵巢功能不全（POI）引起的不孕，尚无有效的治疗方法，因为受影响的患者缺乏对激素有反应的窦状卵泡。通过筛选美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物库，我们发现了一种用于治疗肾病的药物——非那雄胺，它具有恢复POI患者生育能力的潜力。非那雄胺能够刺激老化小鼠的卵泡发育，并在POI患者口服后恢复窦状卵泡的发育，产生成熟的卵子（卵母细胞）和胚胎。从机制上看，非那雄胺减少了卵巢间质中的纤维化沉积，从而减轻了胶原对卵泡发育的抑制作用。基于这一发现，我们进一步确定了其他FDA批准的口服抗纤维化药物作为POI相关不孕的潜在治疗手段。我们的研究结果强调了卵巢间质而非卵泡本身是治疗的关键靶点，为POI相关不孕提供了潜在的治疗方向。