抗原特异性TH17细胞补偿年龄相关T细胞免疫衰退的机制研究

《SCIENCE ADVANCES》：Antigen-specific TH17 cells offset the age-related decline in durable T cell immunity

本研究针对老年人免疫记忆衰退导致疫苗保护效果下降的临床难题，通过对比水痘-带状疱疹病毒（VZV）不同疫苗在不同年龄段接种者中诱导的T细胞免疫应答，发现CD8+T细胞随年龄增长出现显著功能缺陷，而新型佐剂疫苗Shingrix可通过特异性增强TH17型CD4+T细胞功能并抑制其向调节性T细胞（Treg）转化，从而建立持久免疫保护。该研究为优化老年疫苗设计提供了重要理论依据。

　　

随着年龄增长，人体免疫系统功能逐渐衰退，这一现象被称为免疫衰老（immunosenescence）。老年人对疫苗的应答能力明显下降，接种后获得的保护效果往往不如年轻人持久。以带状疱疹疫苗为例，儿童时期接种的水痘疫苗（Varivax）可提供长达20年以上的保护，而相同病毒株的老年用疫苗（Zostavax）保护效果却快速减弱。为什么年龄增长会导致疫苗保护力下降？长效免疫记忆的形成究竟需要哪些关键细胞参与？这些问题成为免疫学和疫苗研发领域亟待解决的重要科学问题。

近期发表在《科学进展》（Science Advances）的一项研究，通过对比分析不同年龄段接种者接种不同水痘-带状疱疹病毒（VZV）疫苗后的T细胞免疫应答，揭示了年龄相关免疫衰退的关键机制。研究人员创新性地发现，抗原特异性TH17细胞在补偿CD8⁺T细胞功能缺陷、维持长期免疫保护中发挥着核心作用。

研究团队选取了三种不同的VZV疫苗作为模型系统：儿童接种的减毒活疫苗Varivax、老年人接种的同株高剂量疫苗Zostavax，以及新型佐剂组分疫苗Shingrix。这些疫苗的一个共同特点是都含有病毒糖蛋白E（gE）抗原，使得研究人员能够直接比较针对同一抗原的T细胞应答差异。

关键技术方法包括：利用激活诱导标记（AIM）技术从接种者外周血单核细胞（PBMC）中富集VZV gE特异性T细胞；通过单细胞三模态测序（同时检测基因表达、表面蛋白和T细胞受体序列）进行深度分析；采用光谱流式细胞术验证T细胞亚群功能；结合生物信息学方法进行T细胞受体（TCR）多样性评估和细胞轨迹分析。研究对象包括年轻（平均24.3岁）和老年（平均75.5岁）疫苗接种者，所有样本均来自明尼苏达州梅奥诊所生物样本库。

研究结果部分，首先通过单细胞测序揭示了VZV gE特异性CD4⁺和CD8⁺T细胞对年龄的不同敏感性。CD4⁺T细胞表现出较强的年龄抵抗性，其亚群分布和TCR多样性在年轻和老年接种者间相对稳定。相比之下，CD8⁺T细胞则显示出明显的年龄相关性变化：终末分化效应记忆细胞（TEMRA）比例增加，干细胞样记忆细胞减少，TCR多样性显著降低。这些变化可能导致CD8⁺T细胞功能受损，削弱其对病毒的控制能力。

在分子机制层面，研究发现老年接种者的CD4⁺T细胞干扰素应答相关基因表达下降，同时获得先天淋巴细胞特征。而CD8⁺T细胞则表现出从适应性免疫特征向先天免疫特征的转变，这种转变可能影响其特异性抗病毒功能。

最引人注目的发现来自对新型佐剂疫苗Shingrix的研究。与Zostavax相比，Shingrix疫苗接种者表现出更高频率的VZV gE特异性T细胞，特别是TH17型CD4⁺T细胞显著增加。单细胞转录组分析显示，Shingrix诱导的TH17细胞高表达干扰素应答、T细胞受体（TCR）信号和细胞因子相关基因，表现出更强的功能活性。相反，Zostavax接种者的TH17细胞则倾向于表达调节性T细胞（Treg）相关基因，如FOXP3、CTLA4等。

通过T细胞受体克隆追踪和轨迹分析，研究人员证实TH17细胞具有向T_H1或Treg方向分化的可塑性。在Zostavax接种者中，约30%的TH17细胞与Treg细胞共享TCR克隆型，而在Shingrix接种者中这一比例仅为10%。实验验证表明，在转化生长因子-β（TGF-β）和白细胞介素-2（IL-2）刺激下，TH17细胞确实可转化为FOXP3⁺Treg细胞。

脂质代谢调控可能是影响TH17细胞命运的关键因素。研究人员发现，Zostavax接种者的TH17细胞中固醇调节元件结合蛋白（SREBP1）及其下游靶基因表达升高，这一代谢通路已知可促进Treg细胞功能和稳定性。

研究结论强调，疫苗诱导的持久免疫保护在老年人群中主要依赖于抗原特异性TH17细胞的功能状态，而非CD8⁺T细胞的恢复。Shingrix疫苗中的AS01_B佐剂系统可能通过调控TH17细胞分化命运，阻止其向免疫抑制性Treg细胞转化，从而建立长期有效的免疫记忆。这一发现不仅解释了为什么Shingrix在老年人中表现出卓越的保护效果，也为未来针对老年人群的疫苗设计提供了新思路：通过合理选择佐剂，优化TH17细胞应答，可能能够克服年龄相关的免疫衰退，实现更持久的疫苗保护效果。

该研究的创新之处在于首次系统揭示了TH17细胞在老年疫苗免疫保护中的核心补偿作用，明确了不同疫苗平台对T细胞命运调控的差异，为精准疫苗设计提供了重要理论基础。随着全球人口老龄化加剧，这类针对年龄相关免疫机制的研究将具有越来越重要的临床意义和公共卫生价值。