《SCIENCE ADVANCES》：Expansive spatial pattern of Aβ deposition in patients with cerebral amyloid angiopathy: A three-dimensional surface-to-depth analysis
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本研究针对脑淀粉样血管病（CAA）中Aβ在脑血管网络的空间分布不清问题，采用先进组织透明化与光片荧光显微镜技术，对尸检脑组织进行三维成像。研究发现Aβ沉积呈现从软脑膜动脉向皮质深部连续延伸的模式，且Aβ阳性血管周围斑块密度显著降低。该研究为理解CAA病理进展及神经系统疾病三维病理研究提供了新视角。
在人脑错综复杂的血管网络中，淀粉样β蛋白（Aβ）的异常沉积是脑淀粉样血管病（CAA）和阿尔茨海默病（AD）的共同病理特征。然而，传统的二维组织切片分析如同管中窥豹，难以完整呈现Aβ在庞大而复杂的脑血管系统中究竟如何分布和延伸。这种认知上的局限，严重阻碍了我们对CAA发病机制的深入理解，特别是关于Aβ沉积是否遵循某种特定的空间模式这一关键问题。
为了突破这一瓶颈，一项发表在《科学进展》（SCIENCE ADVANCES）上的研究另辟蹊径，利用先进的组织透明化技术结合光片荧光显微镜（LSFM），首次对CAA患者尸检脑样本的整个脑血管网络及其Aβ沉积进行了高分辨率的三维立体可视化研究。这项研究如同为大脑血管绘制了一幅精细的“Aβ沉积地图”，旨在揭示Aβ在血管壁内沉积的真实空间模式。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：对6例CAA患者尸检获得的额叶和枕叶组织块进行组织透明化处理；使用针对平滑肌肌动蛋白（SMA）和Aβ17-24的抗体进行双重免疫荧光标记；利用光片荧光显微镜（LSFM）进行三维 volumetric 成像；并借助Imaris软件对血管网络进行三维重建、分段（如D0, D1段）以及Aβ沉积和SMA丢失的量化分析。
3D visualization and characterization of the cerebral vascular network in the CAA
研究成功重建了从脑表面至白质的完整动脉和小动脉网络（直径≥8 μm）。他们定义了“血管单位”的概念，即从同一软脑膜动脉（LMA）分支形成的解剖学上连续的血管树。在部分血管单位中，可以清晰地观察到显著的Aβ沉积和节段性的SMA丢失，并且沿着一些Aβ阳性血管分布着营养不良性改变。三维成像数据与相邻传统二维免疫组化结果对比，验证了其可靠性。研究共分析了12个样本中的1639个脑血管单位，其中1104个被评估为Aβ阳性，且枕叶样本的Aβ阳性血管单位比例高于额叶。
Aβ deposition sites in the cerebral vascular network: Predominance in superficial segments
通过系统性地分段标记血管单位（从脑表面的D0段到白质的D6段），研究发现Aβ沉积具有明显的脑表面优势。在Aβ阳性的血管单位中，Aβ沉积在即将分叉进入脑实质的LMA段和最表浅的皮质段（D0段）发生率极高（分别达96.2%和99.5%）。而从D1段开始，血管Aβ负荷率急剧下降至近乎D0段的一半，并随着向深部 segments 延伸而持续降低。绝大多数血管单位呈现出Aβ从浅表向深部连续延伸的模式，仅有极少数（11个）血管单位表现出Aβ沉积跳跃皮质段而仅局限于深部段的不寻常模式。
Distribution of vascular segments with SMA loss: Correlation with sites of Aβ deposition
研究进一步分析了血管平滑肌丢失的空间分布。在Aβ阳性的血管单位中，出现SMA丢失的单位占547个。SMA丢失同样主要发生在脑浅表 segments，其分布模式与Aβ沉积的解剖连续性相似。当深部 segments 出现SMA丢失时，其浅表 segments 也总是表现出SMA丢失。
Changes in the size of vascular units with Aβ deposition
研究人员比较了血管单位D0段的外径。结果发现，Aβ阳性血管单位的外径显著大于Aβ阴性血管单位。这一现象可能与Aβ沉积导致血管中层增厚、结构紊乱以及后续的血管扩张有关。
Perivascular plaque density
一个有趣的发现是，Aβ阳性血管单位周围的球状老年斑（SP）密度显著低于Aβ阴性血管单位。这表明血管壁上的Aβ沉积可能与周围脑实质中特定形式的Aβ斑块存在此消彼长的关系。然而，沿着Aβ阳性血管段，经常观察到线性的营养不良性（dyshoric）Aβ沉积，这种形式的沉积未被计入斑块密度分析。营养不良性改变绝大多数（91.5%）发生在D0段。
该研究的结论与讨论部分强调了其重要意义。三维成像技术无可辩驳地揭示了CAA中Aβ沉积遵循着从软脑膜和皮质浅表血管段向深部连续延伸的主导模式，这为“浅表至深部进展”的理论提供了直接且定量的三维证据。这种模式与壁内周动脉引流途径（IPAD）假说高度吻合，即Aβ可能沿着血管壁的引流通路，在其下游（脑表面）首先沉积，继而因阻塞引流导致上游也发生沉积，并伴随平滑肌细胞丢失和血管扩张，形成一个恶性循环。此外，Aβ阳性血管周围球状斑块密度较低，而线性营养不良性改变常见，提示血管沉积与周围 parenchymal Aβ 病理之间存在复杂的相互作用，可能反映了局部Aβ清除障碍。
尽管存在一些局限性，如未能分析全部脑血管网络（毛细血管和静脉因标记问题未定量）、回顾性样本选择以及 perivascular plaque 量化方法的局限，但这项研究无疑为理解人脑CAA的病理生理提供了前所未有的三维视角。它所展示的技术方法和分析框架，对于未来研究神经系统疾病的三维空间病理学具有重要的借鉴价值。
