睡眠剥夺通过PVNOXT–CA2/PrL通路降低催产素释放导致社会记忆缺陷的神经环路机制

《Research》：Decreased Oxytocin Mediates PVN–CA2 and PVN–PrL in Sleep Deprivation-Induced Social Memory Deficits

本研究针对睡眠障碍引发社会记忆缺陷的神经环路机制不明确的问题，通过催产素特异性传感器成像技术，发现慢性睡眠剥夺(SD)会抑制下丘脑室旁核(PVNOXT)神经元活性，导致海马CA2区和前边缘皮层(PrL)的OXT释放减少。研究通过光遗传学技术证实，在记忆编码阶段激活PVNOXT–CA2通路或在提取阶段激活PVNOXT–PrL通路可暂时改善SD诱导的社会记忆缺陷，而100Hz高频刺激PVNOXT神经元能产生持续保护作用。该发现为睡眠相关认知障碍的神经调控提供了精准靶点。

　　

当我们连续熬夜后，常常会发现自己连熟悉的朋友都认不出来，这种社交记忆的衰退现象在自闭症谱系障碍(ASD)、创伤后应激障碍(PTSD)和阿尔茨海默病(AD)患者中尤为常见。虽然临床观察早已发现睡眠障碍与社交记忆缺陷存在关联，但大脑内部究竟发生了什么变化，导致我们"记不住朋友"的神经机制一直是个谜。

为揭开这一谜题，研究人员在《Research》杂志发表了一项突破性研究。他们发现，慢性睡眠剥夺会通过影响大脑中一种关键的社会行为调节分子——催产素(OXT)，导致特定的神经通路功能紊乱，从而引发社会记忆缺陷。这项研究不仅阐明了睡眠与社会记忆之间的内在联系，更为相关神经系统疾病的治疗提供了新的靶点。

研究团队运用了多项前沿技术手段：通过病毒追踪技术特异性标记PVN中表达OXT的神经元；利用基因编码的OXT传感器(GRAB_OXT1.8)结合纤维光度测定技术，实时监测社交互动过程中CA2和PrL脑区的OXT释放动态；采用光遗传学技术对特定神经通路进行精确的时空调控；通过体外电生理记录分析神经元活动特性；并利用免疫组织化学方法验证病毒表达的特异性。

慢性SD诱导持久性社会记忆损伤

通过双选择社交记忆测试，研究人员发现经历5天慢性SD的小鼠在记忆测试中表现出明显缺陷：它们对陌生小鼠的探索时间减少，而对熟悉同伴的探索时间反而增加。这种记忆障碍在SD结束后可持续至少24天，而急性SD小鼠的记忆缺陷在24小时后就能自发恢复，表明慢性SD造成了更持久的损伤。

慢性SD损害社交探索过程中的CA2和PrL区OXT释放

利用GRAB_OXT1.8传感器实时监测发现，在正常小鼠中，CA2区的OXT释放在选择接触陌生小鼠时显著增加，而PrL区的OXT释放则在接触熟悉小鼠时升高。慢性SD小鼠这两个脑区的OXT释放模式均出现紊乱，表现为初始短暂升高后持续下降，最终显著低于对照组。

PVN^OXT神经元功能障碍损害社会记忆

通过破伤风神经毒素(Tettoxlc)特异性阻断PVN^OXT神经元的突触囊泡释放，研究人员发现这些小鼠完全丧失了CA2区的新奇诱导和PrL区的熟悉诱导的OXT释放，并表现出持久的社会记忆缺陷。钙成像结果进一步显示，SD小鼠PVN^OXT神经元在社交互动中的活动显著降低。

PVN^OXT–CA2和PVN^OXT–PrL通路分别调控社会记忆编码和提取

通过轴突靶向的jGCaMP7b传感器记录发现，投射到CA2的PVN^OXT轴突末梢在接触陌生个体时活动增强，而投射到PrL的末梢则对熟悉个体反应更强烈。逆行追踪实验证实，投射到CA2和PrL的PVN^OXT神经元是相对独立的群体。光遗传学抑制实验表明，在编码阶段抑制PVN^OXT–CA2通路或在提取阶段抑制PVN^OXT–PrL通路都会破坏社会记忆表现。

光遗传学激活PVN^OXT–CA2和PVN^OXT–PrL通路可暂时改善SD小鼠的社会记忆缺陷

在编码阶段用10Hz光刺激激活PVN^OXT–CA2通路，或在提取阶段激活PVN^OXT–PrL通路，都能暂时恢复SD小鼠的社会记忆功能。但这种改善效果是短暂的，24小时后记忆缺陷会重新出现。

高频光遗传学激活PVN^OXT神经元有助于社会记忆的持续改善

令人振奋的是，100Hz高频刺激PVN^OXT神经元能产生持久的效果，刺激后3天小鼠的社会记忆仍保持正常。电生理记录显示，这种刺激恢复了SD导致的PVN^OXT神经元自发放电频率降低。同时，CA2和PrL区的OXT释放也在刺激后显著增强。

这项研究首次阐明了PVN^OXT–CA2和PVN^OXT–PrL通路在社会记忆编码和提取中的分工机制，揭示了慢性SD通过降低PVN^OXT神经元活性导致社会记忆缺陷的因果证据。研究不仅深化了我们对睡眠与社交认知相互作用的神经机制理解，更重要的是，发现了通过高频神经刺激恢复社会记忆功能的新策略。这种靶向特定神经通路的干预方法，为治疗ASD、PTSD、AD等伴有社交记忆障碍的神经系统疾病提供了新的思路。随着高灵敏度生物传感器技术的发展，未来有望实现对社交记忆功能障碍的早期诊断和个性化治疗，为相关神经精神疾病的精准医疗开辟了新途径。