《Research》：Beyond Organ Boundaries: Molecular Mechanisms of Hepatic Encephalopathy and Parkinson’s Disease from the Perspective of the Gut–Liver–Brain Axis
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本综述系统阐述了肝性脑病（HE）与帕金森病（PD）之间超越传统学科界限的深刻联系，创新性地提出HE通过氨毒性、神经炎症及肠-肝-脑轴紊乱形成"神经毒性土壤"的核心假说。文章从分子层面解析了氨对α-突触核蛋白（α-syn）聚集的直接调控、肝脏疾病驱动的神经炎症对小胶质细胞活化的影响，以及肝源性α-syn经肠-肝-脑轴传输的新机制，为代谢因素驱动神经退行性病变提供了全新视角，对开发"降氨+"多靶点治疗策略具有重要指导价值。
引言：看似不可能的关联——从临床观察到机制探索
肝性脑病（HE）与帕金森病（PD）这两个分属消化科和神经科的疾病，近年来被发现存在惊人的病理生理联系。临床观察显示，HE患者常出现不可逆的锥体外系症状，如扑翼样震颤、肌强直和运动迟缓，这些症状与PD的运动障碍高度相似。更值得注意的是，即使血氨水平恢复正常，这些运动障碍仍可能持续存在。影像学检查也提示患者基底节区白质结构异常，而小脑功能改变在HE和PD中均被证实与运动缺陷相关。这种基底节和小脑的双重受累提示，HE可能构成促进神经退行性变的特殊病理环境。
从流行病学角度看，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与PD的关联最为显著，其机制主要归因于与代谢综合征（胰岛素抵抗、肥胖）和慢性低度炎症的重叠——这两者都是神经退行性变的关键驱动因素。NAFLD中的胰岛素抵抗不仅破坏肝脏葡萄糖代谢，还损害黑质多巴胺能神经元的胰岛素信号传导，直接影响α-syn的清除并促进其聚集。其他肝脏疾病如酒精性肝病（ALD）、病毒性肝炎和胆汁淤积性肝病，也通过不同机制增加PD风险。
基于这些线索，研究者提出"神经毒性土壤"假说：HE通过氨毒性、全身性神经炎症和肠-肝-脑轴功能障碍，创造了一个弥漫性毒性中枢环境，可能通过三种途径与PD产生交互作用——在易感个体中触发多巴胺能神经元变性、加速亚临床PD的病理进程，或通过破坏神经递质和基底节功能模拟PD样症状。
氨毒性——超越星形胶质细胞病理的多面手
在HE的病理生理机制研究中，氨长期被视为核心致病因子。传统研究主要关注其对星形胶质细胞的损伤及由此引发的急性神经功能障碍。然而，当将氨的作用延伸至HE与PD的关联时，特别是考虑慢性肝病对PD发病的潜在长期影响，需要关注两个关键问题：急性模型研究结果在慢性HE背景下的适用性，以及现有研究中使用的氨浓度的病理生理相关性。
除了传统的星形胶质细胞病理，氨还能通过损伤神经元线粒体驱动α-syn聚集。线粒体作为细胞的"能量工厂"，对高能耗的神经元至关重要，其功能障碍是PD发病的核心机制之一。氨通过抑制线粒体呼吸链复合物活性降低ATP产生，同时加剧氧化应激，促进α-syn从可溶性单体向不溶性聚集体的转化。特别值得注意的是，氨还能直接促进α-syn的错误折叠和聚集。在无细胞体系中，氨影响α-syn氨基酸残基的质子化状态，破坏其内源性盐桥，暴露疏水核心，促进单体间通过疏水相互作用形成寡聚体。
此外，氨还能通过抑制泛素-蛋白酶体系统（UPS）的功能损害细胞清除错误折叠α-syn的能力。氨直接抑制26S蛋白酶体中20S核心颗粒的催化活性，同时干扰泛素化酶系统功能，减少α-syn的泛素化标记，阻碍其靶向降解。更值得注意的是，氨能激活去泛素化酶如泛素特异性蛋白酶14（USP14），进一步去除α-syn上的泛素链，使其从可降解状态转变为非降解状态。
慢性高氨血症与神经炎症：PD样进展的持续驱动因素
除了α-syn的病理改变，慢性HE中慢性高氨血症的持续存在还促进低度但持续的神经炎症，这是PD进行性神经退行性变的核心驱动因素。与急性HE不同，慢性高氨血症诱导大脑持续促炎状态，放大PD相关病理。在慢性HE模型中，长期低水平氨暴露使黑质中的小胶质细胞敏化，增加其对次级触发因素（如肠道来源的脂多糖LPS）的反应性。敏化的小胶质细胞表现出增强的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-1β（IL-1β）分泌，当与α-syn聚集体结合时加速多巴胺能神经元丢失——这模拟了PD的"双重打击"发病机制（环境触发和神经炎症）。
慢性氨暴露还损害小脑突触传递和浦肯野细胞功能，导致与PD中小脑介导的运动症状重叠的运动协调缺陷。慢性氨暴露还损害星形胶质细胞功能，减少神经营养因子的产生，增加促炎细胞因子的释放，创造促进α-syn传播的神经毒性微环境。对慢性HE肝硬化患者的尸检研究进一步证实黑质中活化的小胶质细胞增加和星形胶质细胞功能障碍，神经炎症程度与PD样运动症状严重程度呈正相关。
神经炎症：肝脏疾病驱动的全身"火焰"如何点燃大脑
在HE与PD的病理关联中，神经炎症不是独立过程，而是外周炎症反应（由肠道屏障功能障碍驱动）向中枢神经系统（CNS）的延伸——这种共享的炎症级联是连接两种病理的关键环节。肠道和肝脏在生理条件下通过肠-肝轴维持稳态：肠道菌群代谢物通过门静脉进入肝脏代谢，而肝脏通过胆汁酸分泌和抗菌物质合成调节肠道屏障功能和菌群组成，防止病原体相关分子模式（PAMPs）如LPS进入全身循环。
当肠道稳态被破坏时（HE和PD的共同特征），肠道屏障——包括物理、化学、免疫和生物屏障——遭受结构和功能损伤，成为触发外周炎症的"第一道裂缝"。物理上，肠上皮细胞间的紧密连接蛋白（occludin、ZO-1）下调，扩大细胞间隙，允许LPS等大分子穿透固有层；化学上，黏蛋白分泌减少使黏液层变薄，胆汁酸合成减少削弱抗菌防御；免疫上，肠道免疫细胞吞噬能力下降，T细胞亚群失衡，削弱PAMP清除；生物上，肠道菌群失调（有益菌减少，革兰氏阴性菌增加）升高LPS产生，进一步加剧屏障损伤。
一旦屏障受损，LPS和其他PAMPs进入全身循环，与外周免疫细胞上的TLR4结合，激活髓样分化初级反应蛋白88（MyD88）-NF-κB/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，释放促炎因子（IL-1β、TNF-α、IL-6）。这种慢性低度外周炎症（HE和PD共有）为炎症信号传递至CNS奠定了基础。
肠-肝-脑轴与α-syn的"肝源性"传输假说
肠-肝-脑轴作为连接肠道、肝脏和CNS的复杂调控网络，在维持代谢平衡和神经稳定性中起关键作用。随着PD"肠道起源假说"（Braak假说）的提出和完善，肠-肝-脑轴在PD病理进展中的作用逐渐受到关注。在HE条件下，肝功能受损和肠道菌群紊乱破坏肠-肝-脑轴稳态，这不仅直接导致神经异常，还可能通过调控α-syn的外周起源和中枢传输成为连接HE和PD的关键病理环节。
Braak假说的延伸意义在于将PD的病理起源从CNS扩展到外周肠道，为理解HE与PD的关联提供了重要理论链接。根据Braak分期假说，PD的病理过程并非起源于CNS，而是开始于肠神经系统（ENS）或嗅觉黏膜。随后，异常聚集的α-syn通过神经通路逆行传播至CNS，最终影响黑质多巴胺能神经元并触发临床症状。动物实验证实，将预形成的α-syn原纤维（PFFs）注射到小鼠肠道肌层后，可观察到α-syn聚集体首先出现在注射部位的ENS神经元，逐渐扩散至迷走神经结状节、脑干孤束核，最终在黑质检测到α-syn聚集体。当迷走神经被切断时，α-syn的中枢传输被完全阻断，证实迷走神经是α-syn肠道至中枢传输的关键通路。
肝脏疾病通过三重机制加速这一过程："屏障失效-加工修饰-通路异常"。作为肠-肝-脑轴的枢纽，肝脏具有"肠道毒素解毒器"和"代谢调节中心"的双重功能。当肝功能受损时，其清除肠道来源的神经毒性物质（包括α-syn）的能力受损。同时，肝脏可能通过自身代谢活动修饰α-syn。结合迷走神经功能障碍，这些因素共同加速α-syn从肠道至中枢的传输。
其他协同分子机制
除氨的直接神经毒性和肠-肝-脑轴调控的α-syn传播外，肝脏疾病状态下还存在多种协同分子机制，通过独立或联合效应加剧神经损伤，促进HE患者PD样症状的发生并增加PD发病风险。这些机制包括锰（Mn）沉积引起的基底节损伤、神经递质系统紊乱引起的运动和非运动症状，以及肠道菌群代谢异常对神经炎症和α-syn聚集的调控。它们与核心机制（氨、肠-肝-脑轴）共同构成连接HE和PD的"多分子网络"，从多维度解释两种疾病的病理关联。
锰沉积是肝病患者PD样症状的重要诱因。在肝硬化等肝脏疾病状态下，肝脏的胆汁排泄功能受损，锰无法有效排出体外，在体内积累并通过血脑屏障进入CNS，优先沉积在基底节（特别是苍白球），引起锰中毒性脑病，其临床症状和影像学表现与PD高度相似。
神经递质系统紊乱方面，γ-氨基丁酸（GABA）/谷氨酸失衡是HE和PD非运动症状的关键触发因素。在HE中，氨积累破坏GABA和谷氨酸的动态平衡，导致GABA/谷氨酸比率向GABA占优势转变，加剧中枢抑制张力，损害海马突触可塑性。在PD中，GABA和谷氨酸在黑马和颞叶等认知关键脑区的伴随减少破坏神经回路中的兴奋-抑制（E/I）平衡。两种疾病中5-羟色胺（5-HT）系统功能异常与抑郁和睡眠障碍密切相关，而5-HT合成严格依赖色氨酸（Trp）进入大脑的过程在两种疾病中均被破坏。
肠道菌群代谢物如短链脂肪酸（SCFAs）和氧化三甲胺（TMAO）是肠-肝-脑轴的关键信号分子。在肝脏疾病状态下，肠道菌群失调最显著的变化是SCFAs减少和TMAO增加。SCFAs具有抗炎和维护血脑屏障完整性的神经保护作用，而TMAO则通过破坏线粒体膜电位、激活小胶质细胞和加速α-syn寡聚化发挥神经毒性。
转化医学与新治疗策略展望
对HE与PD病理关联机制的研究最终需要转化为临床实践——通过识别诊断生物标志物实现风险预警，并针对核心机制开发新治疗策略，以改善HE患者的PD样症状并降低PD发病风险。理想的生物标志物应同时反映肝功能障碍和神经退行倾向，并通过多指标组合提高敏感性和特异性。目前研究主要聚焦三类生物标志物："代谢-炎症"复合标志物、外泌体中的α-syn亚型和肠道菌群代谢物标志物。
治疗策略需要超越传统的单一降氨模式，转向整合肝功能修复、神经保护和肠-肝-脑轴调控的多靶点综合干预。"降氨+"联合治疗通过将降氨药物与抗炎药、α-syn聚集抑制剂或神经保护药物配对，靶向"神经毒性土壤"形成的多个环节。肠-肝-脑轴调控策略包括肠道调控（益生菌、粪菌移植FMT）和神经通路干预（迷走神经刺激VNS）。生活方式干预同样重要，特别是针对HE和PD的共同风险因素，如NAFLD和代谢综合征。
结论与未来方向
HE的研究价值远超疾病本身范畴，它为分析环境代谢因素（如氨积累、肠道菌群紊乱、肝功能障碍）如何驱动神经退行性疾病（以PD为代表）提供了独特的人类病理模型。未来研究需要在多个层面实现突破：建立更贴近人类病理的双病理动物模型，开展大规模前瞻性临床队列研究，利用类器官和单细胞测序等先进技术深入探索细胞间通讯机制，最终推动转化医学和个性化治疗策略的发展。通过结合生物标志物预警、多靶点药物联合治疗和生活方式干预形成完整的转化医学防控路径，有望早期识别HE患者的神经退行风险并提供有效干预，为改善患者预后、降低PD发病风险开辟新方向。
